Thèse de chimie organique présenté à Faculté des sciences de l'Université de Paris

pour obtenir le grade de Docteur-Ingénieur

par

Antoine Lefeuvre

Applications du phénylthiomalonate d'éthyle en synthèse hétérocyclique

soutenue le 10 mai 1965

devant la commission d'examen :

Kirrmann, A., président

Julia, M., Mentzer, C., examinateurs

INTRODUCTION

Lorsque nous avons voulu généraliser la méthode dite des «condensations thermiques», à la synthèse de molécules à structure a pyronique nous nous sommes heurtés à des difficultés, provenant du comportement anormal du malonate d'éthyle. En effet dans la condensation de ce malonate avec les phénols, les cétones ou les aminés aromatiques, il se produit des réactions secondaires, et on ne parvient généralement pas à isoler les produits attendus. Nous avons alors pensé que la réaction avec le malonate d’éthyle pourrait se faire normalement en employant un malonate substitue par un groupement assez labile pour être coupé ultérieurement Le greffage d'une liaison carbone-soufre, facilement clivée par le nickel de Raney, semblait pouvoir résoudre ce problème et méritait d'être expérimente.

CONCLUSIONS

L'emploi du phénylthiomalonate d'éthyle ouvre donc une voie nouvelle à la synthèse hétérocyclique, car il peut être considéré comme le premier exemple d'un malonate, capable de réagir en condensation thermique, malgré la présence d'une liaison carbone-soufre, au niveau de la jonction avec le substituant. En ce qui concerne sa synthèse, -nous avons réussi, en se servant de réactifs parfaitement anhydres, à simplifier la technique décrite dans la littérature.

Dans le premier chapitre nous avons pu réaliser la synthèse de phénylthio-3 coumarines, composés nouveaux, dont la structure a été établie par dégradation, au moyen du nickel de Raney, en hydroxy-4 coumarines non substituées en position 3. La condensation avec la résorcine nous a conduit à un dérivé dihydroxylé en 4 et 7, et non en 4 et 5 comme dans le cas du benzylmalonate d'éthyle. Les phénylthio-3 coumarines obtenues peuvent être oxydées en sulfoxydes et en sulfones, qui ; par coupure acide de la liaison lactonique, conduisent à des ortho-hydroxyacétophénones d'un type nouveau. L'obtention du citroptène a monté le grand intérêt des hydroxy-4 coumarines non substituées en position 3.

Dans le deuxième chapitre, nous avons voulu illustrer cette méthode, en synthétisant quelques produits naturels. Il nous a été possible d'obtenir l'hydroxy-4 paracotoïne et la yangonine. Cependant nous n'avons pu accéder à l'anibine, alcaloïde naturel, bien que nous ayons refait plusieurs fois la condensation, en modifiant la température et le temps de chauffage. Quant à l'hispidine, il faudra pour réaliser sa synthèse, trouver un moyen de protection réversible des deux groupements hydroxyles vicinaux, capable de résister à la condensation thermique. En effet, il nous a été impossible d'effectuer une déméthylation, et les groupements benzyloxy, dont la coupure ultérieure est aisée, n'ont pas supporté la température de 240 °C nécessaire pour que la condensation thermique s'effectue.

Les nouveaux composés que sont les phénylthio-3 a pyrones, nous ont permis de remarquer que les rendements de leur désulfuration étaient en rapport étroit avec leur structure. Un groupement méthoxyle ou dioxyméthylène, greffé sur le noyau phényle en position 6 de l'hétérocycle semble favoriser le clivage de la liaison carbone-soufre. Dans les autres cas on obtient un mélange difficile à purifier et il nous a fallu, notamment pour synthétiser la yangonine, trouver une autre méthode de coupure plus efficace que l'emploi du nickel de Raney. L'iodure de potassium en milieu acide constitue un nouvel agent de désulfuration et nous a donné de bons résultats. Le mécanisme que nous avons proposé est celui de la coupure des éthers oxydes par les hydracides.