Mémoire présenté à la Faculté des sciences de l'Université de Paris

pour obtenir le grade de Diplôme d'Etudes Supérieures

par

Michel Mangane

Sur quelques benzo (c) acridines et benzo (a) carbazoles porteurs d'un groupement méthyle sur leur région méso-phénanthrénique

soutenue en février 1966

devant la commission d'examen :
Quelet, R., président

Amiel, J., Bothorel, P., et Mentzer, C., examinateurs

 

INTRODUCTION

Que ce soit dans le domaine. de la recherche fondamentale, ou dans celui des larges exploitations industrielles, les naphtols ont été abondamment utilisés et les articles, mémoires, monographies ou brevets consacrés à leur étude sont innombrables. Les naphtols sont présents dans de multiples synthèses : dans le premier cas, comme bases d'accès à de nombreuses substances polycondensée.

Dans le second comme matières premières, en vue de l'obtention d'une cohorte de molécules utilisables dans les domaines biologiques, pharmaceutiques ou encore jouant un rôle important dans la chimie des parfums et des colorants. Par contre les dérivés alkylés des naphtols, en particulier les methylnaphtols s'ils sont tous connus n'ont pas été étudiés d'une façon systématique, du moins quant à leur propension à fournir des dérivés polycondensés hétérocycliques.

Ainsi il y a seulement vingt ans que la chimie du methyl-6 naphtol-2 a été quelque peu défrichée, les difficultés d'accès aux méthylnaphtols sont très variables selon les positions relatives des substituants OH et CH3 et l'on doit selon les cas modifier soit le processus de la synthèse soit la nature de la substance de départ et bien entendu les rendements se répartissent sur une très large échelle.

Ce mémoire sera consacré aux molécules hétérocycliques polycondensées ; benzocridines et benzocarbazole issues du méhyl-3 naphtol-1 (I) et du méthyl-4 naphtol-1 (II).

Si (I) nécessite une préparation assez laborieuse mais chimiquement très intéressante le méthyl-4 naphtol-1 (II) est depuis 1955 d'un accès facile avec un rendement de l'ordre de 70%, qui contraste avec les 20% signalés dans la littérature en 1914. Grâce à ces matières premières dans la molécule desquelles les groupements CH et CH3 se trouvent sur le même cycle nous avons élaboré des substances appartenant aux familles des benzo (C) acridines (III) et des benzo (a) carbozoles (IV), et portant un groupement CH3 soit en 5 soit en 6, c'est-à-dire sur leur région mésophenanthrenique ou région K.

Ces familles étudiées chimiquement et biologiquement depuis de nombreuses années par l'équipe LACASSAGNE-BUU-HOI sont particulièrement intéressantes par les éclaircissements qu'elles ont permis d'apporter sur les relations entre structure moléculaire et pouvoir cancérogène.

Les benzo (c) acridines (III) se sont révélées être des cancérogènes puissants contrairement à laaplupart de leurs isomères les benzo (a) acridines. La synthèse de telles substances est aisée selon des méthodes classiques modifiées par 1’un de nous dans le cas des substitutions en position 7.

Nous savons déjà que la position d'un substituant sur un même noyau de base est susceptible de modifier certaines de ses activités biologiques. Ainsi dons le cas des méthyl naphtols (I) et (II) qui nous intéressent, le méthyl-5 naphtol-1 (I), ainsi que ses dérivés, est doué de propriétés antihémorragiques puissantes alors que son isomère le méthyl-4-naphtol-l (II) en est totalement dépourvu. Sur les molécules de type (III) le rôle des substituants est capital (méthyle en particulier) tant par leur présence que par la position qu'ils occupent. De plus dzns le cas d'une polysubstitution, les positions relatives des divers groupements présentent également une grande importance dans l'évolution du processus cancérogène.

Dans l'exemple particulier de la répartition des groupements méthyles. sur les molécules des benzo (a) et (c) acridines, ZAJdELA, BUU-HOI et JACQUIGNON ont montré l'importance du nombre et de la position de ces groupements méthyles.

Enfin on sait que dans la molécule (III) la liaison 5,6 où l'on trouve une plus grande concentration d'électrons, porte le nom de région K, Cette même région sur les hydrocarbures aromatiques du type benzanthracene, ou même du benzo-pyrène, joue un rôle notable lors de la fixation de ces carbures sur les protéines cellulaires. Cette région avait d'ailleurs montré sa réactivité lors de la fixation du tétroxyde d'osmium. Ces observations ont été énoncées en particulier par BHARGAVA et HEIDEL-BERGER qui dans le cas du dibenzo (a, h) anthracene (V) ont prouvé que 25% du cancerogène fixé est uni par la région K et de plus ils ont isolé au cours de l'expérience des amides de l'acide phenyl-2 phenanthrene-3,2 dicarboxylique (VI).

Mme DAUDEL et ses collaborateurs ont confirmé ces hypothèses par 1'utilisation des spectres de fluorescence.

Parallèlement des investigations ont été effectuées pour étudier le pouvoir oncogène des benzo et dibenzocarbazoles simples et diversement substitués. Citons pour mémoire les travaux importants de BOYLAND complétés par ceux de LACASSAGNE, BUU-HOI et leurs élèves.

Les composés du type (IV) et leurs homologues supérieurs alkylés ou non tiennent une place très importante dans les familles de substances susceptibles d'apporter des renseignements très utiles.

L'ensemble de ces considérations montrent la grande importance de nos composés (I) et (II) en tant que géniteurs de benzacridines et benzocarbazoles porteurs d'un groupement méthyle sur leur région K, particularité propre à exalter certaines propriétés de la. molécule. De plus, l’intérêt chimique de telles synthèses est grand, compte tenu de la rareté relative de ces substances ainsi substituées.

La réaction d'ULLMANN-FETTVADJAN (condensation d'un naphtol avec une amine primaire en présence de formaldéhyde) appliquée au méthyl-3 naphtol-1 (I) a permis d'isoler les benzacridines inscrites dans le tableau 1.

La même réaction appliquée au méthyl-4-naphtol-l (II) nous a conduit aux benzacridines consignées dans le tableau n° 2.

Le même à partir de (II) condensé avec des aminés polynucléaires nous avons pu isoler les hétérocycles inscrits dans le tableau n°3

Tableau n°3

Une des étapes intermédiaires de la préparation du méthyl-3 .naphtol-1 (I) consiste en l'isolement de la méthyl-3 tétralone-1 (XXII) qui avait d'ailleurs été préparée par BUU-HOI selon une autre méthode.

Cette cétone est particulièrement intéressante pour la synthèse de méthyl-6 benzo (a) carbazoles c'est-à-dire de composés substitués sur leur région K.

La méthode utilisée est la technique d’indolisation selon FISCHER qui comporte un stade intermédiaire qui après deshydrogénation conduit au benzo (a) cerbazole cherché.

Le tableau n°4 présente les benzocarbazoles obtenus en condensant la cétone (XXII) (a) avec différentes arylhydrazines

Il n'a pas été toujours possible d'isoler dans chaque cas le dihydrobenzo ou le dihydrodibenzo carbazole intermédiaire cependant dans la plupart des cas les arylhydrazones ont pu être purifiées

Accessoirement à partir de la cétone (XXII d) nous avons par oximation et transposition obtenu le méthyl-3 amino-l naphtalène préconisant ainsi une voie nouvelle en appliquant une technique que SCHROETER avait utilisée dans d'autres ças.

En ce qui concerne leurs propriétés physiques les benzacridines ont présenté des points de fusion assez peu élevés, en outre leurs picrates ont presque toujours fondu beaucoup plus haut que les bases-mères.

Par contre, dans la série des benzocarbazoles où les points de fusion sont relativement plus hauts nous avons dû, pour illustrer nettement la différenciation des deux stades dihydro et deshydrogénés, avoir recours à la spectrométrie de masse. Cette dernière méthode a. été appliouée aux trois benzacridines (X), (XI) et (XII) pour étudier la stabilité de telles molécules, l'importance de la fragmentation des chaînes et du noyau et enfin l'importance des doubles charges observées. Ces résultats entrent d'ailleurs dans la cadre d’une étude plus générale comme compléments de recherches concernant les relations entre la structure moléculaire et diverses propriétés physiques de membres d'une même famille mais diversement substitués : en particulier résonance magnétique nu-cléaire ;diffusion Rayleigh de la lumière dépolarisée ; susceptibilité diamagnétique etc.

Cette prospection systématique chimique et physique contribuera sans doute de manière efficace à une meilleure connaissance du processus de cancérisation par les substances chimiques. Ce domaine quoi qu'on en dise reste un problème de premier plan et demande les efforts conjugués des diverses disciplines intellectuelles qui forment la chimie organique moderne et qui se complétent de manière efficace, cerneront ensemble des questions qu'elles sont incapables de résoudre individuellement.

Nous diviserons notre travail de la manière suivante :

Première Partie - Préparation des matières premières

Deuxième Partie - Synthèse des benzo ( c ) acridines

Troisième Partie - Synthèse des benzo (a ) carbazoles

Quatrième Partie - Etude en spectroscopie de masse

Cinquième Partie - Conclusion.

Nous avons dans la mesure du possible respecté et appliqué les règles de l'Union internationale de chimie pure et appliquée, qui sont énoncées dans le fascicule 10 du Bulletin de la Société Chimique de France, Octobre 1958.

 

CONCLUSION

Du travail qui vient d’être exposé un certain nombre de points ressortent qui constituent les repères des arguments proposés et des résultats obtenus.

1°) Nous avons préparé des quantités importantes méthyl-3 naphtol-1 et de méthyl-4 naptole-1 en fusionnant diverses méthodes déjà décrites afin d’effectuer des synthèses assurant le maximum de rendement.

2°) a) Ces deux naphtols ont été des matières premières nécessaires à l'accession à 1a famille des benzo (c) acridines dont on sait quel rôle important elle joue dans l'étude des relations entre structure moléculaire et pouvoir cancerogène.

b) De par leur structure (presence simultanée des groupements OH et CH3 sur le même cycle benzénique) ces deux naphtols ont permis la synthèse de benzo (c) acridines possédant un groupe méthyle sur leur région K ou méso phénanthrènique : cette zone joue un rôle chimique et biologique important et montre l'intérêt de telles synthèses dans la série précitée. Les benzacridines ont été assez aisément obtenues (Rendement d'environ 40%) facilement caractérisables et plusieurs d'entre elles sont actuellement testées biologiquement.

c) La méthy1-3 tétra1one-1, substance intermédiaire dans la synthèse du méthyl-3 naphtol-1 nous a conduit selon une technique éprouvée à des benzo (a) carbazoles substitués en position 6 et ceci avec des rendements de l'ordre de 30%. Certains d'entre eux .sont également soumis à des essais. Des observations ont été faites quant au phénomène de deshydrogénation (spontané ou provoqué) intervenant avec ces molécules de carbazoles.

3°) Nous avons utilisé la spectrométrie de masse pour, bien entendu, éclaircir certains points douteux de nos synthèses, mais aussi, et surtout pour étudier le comportement des benzo (c) acridine, fragmentation, importance des doubles charges, importance du processus de deshydrogénation, etc... Cette étude venant compléter les observations déjà faites dans d'autres disciplines physicochimiques.

4°) Au cours de ce travail nous avons isolé dix neuf corps qui n'étaient pas encore signalés dans la littérature.