Titres et travaux scientifiques

de

Bernard N. Halpern

Mon activité scientifique a été influencée, au début, par l’orientation des laboratoires dans lesquels j’ai travaillé :

Mon Maître J. GAUTRELET a été intéressé tout au long de sa carrière par les effets physiologiques des extraits d’organes de Vertébrés et d’Invertébrés. C’est la raison pour laquelle, après quelques travaux préliminaires, il m’a orienté vers l’étude des effets physiologiques des venins.

Lors de mon passage dans les laboratoires de la Société Rhône-Poulenc, ce sont les problèmes d’application thérapeutique qui ont été mes sujets de recherches. Mon choix s’était porté sur l’étude des antagonistes de l’histamine, qui ont transformé la thérapeutique des maladies allergiques.

Lorsque j’ai rejoint, en 1945, à l’Hôpital Broussais, le service du Professeur Pasteur Vallery-Radot, j’ai axé mes travaux de recherches vers l’étude de l’anaphylaxie et des phénomènes d’hypersensibilité en général. Ceux-ci m’ont conduit à l’étude des mécanismes immunologiques généraux, les réactions d’hypersensibilité n’étant, en fait, qu’une des formes de l’immunité.

Mes recherches ont été orientées dans deux directions : l’étude des phénomènes d’hypersensibilité et celle des mécanismes fondamentaux de défense.

Que des germes ou des virus pénètrent dans l’organisme, qu’un sérum hétérologique soit administré, qu’une greffe d’organe ou de tissu étranger soit appliquée, la réponse fondamentale de l’organisme est immuablement la même.

Dans un premier stade, il y a reconnaissance par certaines cellules de la nature hétérogène des cellules ou de la substance. Cette information est transmise à d’autres populations cellulaires qui réagissent par l’élaboration des globulines spéciales appelées anticorps, capables de neutraliser, de précipiter, d’agglutiner, de lyser la substance ou les cellules étrangères. La spécificité des anticorps est très près d’être absolue, ce qui implique une faculté de synthèse protidique prodigieusement fine et délicate.

Ce qui distingue les phénomènes d’hypersensibilité de phénomènes immunitaires c’est la structure des anticorps qui acquièrent des propriétés de contracter, avec les cellules, des liaisons dont la nature reste encore obscure.

Du fait de l’union de l’antigène avec les anticorps fixés sur les cellules, celles-ci réagissent par une libération massive et explosive de certaines substances toxiques, emmagasinées sous forme de précurseurs inactifs. Ce sont ces substances toxiques qui sont responsables des dommages et des désordres graves ainsi causés. Parmi ces substances, l’histamine assume une responsabilité dominante.

Nous avons consacré une grande partie de nos recherches à l’étude de la réaction anaphylactique chez diverses espèces animales et de son déterminisme. Nous avons étudié plus particulièrement la nature des liaisons entre les anticorps sensibilisants et les cellules, ainsi que les facteurs qui conditionnent la fixation des anticorps.

Tout récemment nous avons mis au point une technique permettant de conférer à des populations cellulaires ou à des tissus normaux une sensibilisation spécifique par la mise en contact de ces tissus avec un immunsérum « in vitro ». Cette technique nous a permis d'établir un certain nombre de principes auxquels les processus de sensibilisation obéissent et d'explorer les divers facteurs susceptibles d'influencer, dans un sens ou dans un autre, la cinétique de 1a sensibilisation.

Une grande partie de nos recherches a été consacrée à l'étude des modalités de la libération de l'histamine endogène.

Bien qu'elle ait déjà une longue et riche histoire, l'histamine n'a pas encore livré tous ses secrets.

Substance éminemment toxique pour la plupart des Mammifères, elle est pourtant présente, en quantité relativement importante, dans presque tous les tissus normaux et pathologiques. L’histamine est le modèle même des substances - elles sont quelques-unes dans l'organisme animal - qui interviennent dans les régulations physiologiques, mais qui sont également responsables du déclenchement des désordres pathologiques. Véritables poisons endogènes, ces substances sont mises en réserve dans les cellules plus ou moins spécialisées qu'elles n'affectent guère. Elles ne sont dangereuses que lorsqu'elles sont mises en liberté clans les humeurs circulantes.

Nous avons étudié longuement la répartition cellulaire, la forme biochimique et le métabolisme de l'histamine. Nous nous sommes surtout attaché à explorer les modalités de la libération de l'histamine au cours du choc anaphylactique et après administration de substances histamino-libératrices.

Nous avons étudié, d'une part, les corrélations entre la libération de l'histamine et les désordres pathologiques et, d'autre part, le comportement physiologique de l'animal dont l'histamine tissulaire a été épuisée.

Mes travaux sur les antihistaminiques de synthèse ont apporté une nouvelle et précieuse thérapeutique des affections allergiques. La mise à contribution des antagonistes spécifiques de l'histamine a permis en outre de préciser d'une manière plus pertinente encore le rôle de l'histamine dans les processus d'hypersensibilité.

Les phénomènes d'hypersensibilité occupent une place importante en pathologie humaine. Certains individus, héréditairement prédisposés, se sensibilisent au cours de leur existence à des substances banales et variées, introduites par voie respiratoire, digestive ou parentérale. Ces affections sont englobées sous le terme d'allergie. Mais les phénomènes d'hypersensibilité ont une portée beaucoup plus générale car ils sont directement liés à ceux de la spécificité de l'espèce et de l'individu.

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Les processus fondamentaux de défense et de l'immunité sont assurés par la fonction phagocytaire et la formation d'anticorps spécifiques. Une grande partie de notre activité scientifique a été consacrée à l'étude des cellules douées de propriétés phagocytaires et capables de synthétiser les anticorps spécifiques. On s'accorde à reconnaître que ces propriétés sont essentiellement dévolues à un groupe de cellules qu'on désigne, depuis Aschoff, sous le nom de Système Réticulo-Endothélial.

Nous nous sommes attaché à établir les lois auxquelles obéit la dynamique de la fonction phagocytaire des cellules réticulo-endothéliales à l'égard des substrats animés ou inertes. Après avoir constaté que ces lois sont les mêmes chez toutes les espèces animales étudiées, et qu'elles revêtent par conséquent un caractère physiologique général, nous avons étudié les divers aspects de la phagocytose et les facteurs qui sont susceptibles de l'influencer.

En employant des substrats radiomarqués, nous avons tenté d'élucider le sort des germes phagocytés et les étapes de leur destruction par les enzymes intracellulaires. Les cellules appartenant au S. R. E. sont également impliquées dans l'immunité par l'élaboration des anticorps spécifiques. Le rythme de la production d'anticorps, suivant l'état fonctionnel des cellules réticulo-endothéliales, et leur rôle dans l'immunité anti-infectieuse ont pu être étudiés grâce à la découverte de substances susceptibles de déprimer ou de stimuler le S. R. E. Sous l'effet de substances stimulantes et notamment du B. C. G., la production d'anticorps, en réponse à l'injection d'un antigène microbien ou d'une substance hétérologue peut être considérablement augmentée. Mais la stimulation du S. R. E. a encore d'autres conséquences : la résistance de l'animal aux infections sévères se trouve ainsi rehaussée. De même, l'invasion tumorale, comme nous l'avons montré tout récemment, est nettement freinée sous l'effet de cette stimulation.

Certes, une grande partie de cette augmentation de la résistance conférée par le B. C. G. peut être attribuée à l'exaltation de l'activité phagocytaire et de celle de la production d'anticorps, mais les divers procédés expérimentaux, basés sur l'élimination de chacun des facteurs, nous ont conduit à la notion de l'existence d'un facteur cellulaire, dont la nature reste encore à déterminer.

Dans le domaine de l'immunité, le S. R. E. semble constituer la clef de voûte de la défense contre toute agression xénique, que celle-ci se produise sous la forme microbienne ou cellulaire.

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En portant ces considérations à un niveau plus élevé, où seule l'hypothèse est possible, on peut admettre que la réponse immunologique est un acte de défense de l'individu et de sa spécificité. Les phénomènes d'hypersensibilité et les réactions immunitaires soulignent l'originalité biochimique de l'individu, que conditionnent les facteurs génétiques. « II faut », comme l'a dit RICHET, « que l'être soit stable et c'est pour le maintien de cette stabilité qu'il réagit avec tant d'énergie aux atteintes chimiques qui peuvent l'affecter ». Cette opinion, si elle paraît trop finaliste et philosophique, correspond cependant aux faits réels.

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