Felkin : Titres et travaux
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Titres et travaux scientifiques

 

de

 

Irène Felkin

 

 

I.         MECANISMES REACTIONNELS ET STEREOCHIMIE

1.     Mécanisme et stéréochimie de la transposition cétolique

Bien que la transposition cétolique ait été découverte il y a plus de 50 ans (Favorsky), elle n'a pas été aussi bien étudiée que la plupart des autres transpositions.

 

Les travaux les plus intéressants sur cette réaction ont été faits jusqu'à présent sur des cétols stéroïdes.

 

La transposition cétolique consiste en l'isomérisation d'un cétol en un autre :

elle peut avoir lieu chez les cétols secondaires (R’ = H) ou tertiaires.

 

Par son mécanisme elle s'apparente aux transpositions au type benzilique, provoquées par les agents alcalins, et à celles provoquées par les agents acides, telles que la transposition pinacolique.

 

En effet la transposition cétolique peut être provoquée par des agents acides et alcalins.

 

Les principaux résultats de l'étude de la transposition cétolique, que .j'ai effectuée soit seule, soit en collaboration avec Mlle B. Tchoubar et Mmes Le Ny et Skrobek, sont les suivants :

1°- La transposition peut être effectuée, aussi lien en série aromatique qu'en série aliphatique et cyclanique, au moyen du tertiobutylate d'aluminium, qui est un catalyseur plus général de cette réaction que les acides protoniques ou les alcalis.

 

Le mécanisme ci-dessous rend compte des faits connus actuellement [réversitilité, formation d'alcool t-C4H9OH, stéréosélectivité] :

 

2°- Dans la série cyclanique, la transposition cétolique peut avoir lieu, soit avec extension, soit avec diminution de cycle; le radical qui migre dans ce dernier cas est un chaînon du cycle carboné :

 

Les cétols cyclopentaniques nécessaires à cette étude ont été préparés par une méthode que j’ai élaborée (voir paragraphes).

 

La réaction d'extension de cycle constitue une bonne méthode de préparation de cétols cyclohexaniques à carbonyle intracyclique.

 

3°- L’étude des dimères des cétols a permis de découvrir une transposition nouvelle : sous l'influence des agents acides, et en particulier de l'acide formique, le dimère (VI) s'isomérise, avec migration du radical phényle, en ester du cétol monomère :

 

Cette réaction constitue le premier exemple de transposition d’un a-cétol tertiaire en acide isomère.

 

4°- Certains faits observés par différents auteurs lors de l'étude des cétols stéroïdes n'avaient pas reçu d'explication. Ainsi par exemple, il a été établi que l'isomérisation du cétol de structure partielle (I), qui se fait avec extension du cycle D, fournit un mélange de deux cétols D-homo isomères, résultant de la migration des carbones C16 et C13 sur le carbone C20 :

 

Le cétol (II) se forme en quantité prépondérante, alors qu'on s'attendrait normalement à la formation prédominante de l'isomère (III), résultant de la migration du carbone C13, le plus substitué et donc le plus nucléophile.

 

J'ai expliqué ce résultat, puis j'ai confirmé expérimentalement cette explication, de la façon suivante. L'état de transition, conduisant au cétol cyclohexanique (II) possède la conformation chaise, alors que l'état de transition correspondant à la formation du cétol cyclohexanique (III) possède la conformation bateau.

 

Le cétol (II) se forme donc plus rapide ment que son isomère (III).

 

Une étude cinétique de cette réaction a confirmé ce point de vue. La même hypothèse a été émise quelques années plus tard par des auteurs américains (Mendier, Taub et Firestone, Experientia, 1959, 15, 237), mais ils n'ont pas encore fait d'étude cinétique de la réaction.

 

5°- Au cours de l'étude des cétols stéroïdes, j'ai montré pour la première fois que les D-homo cétols du type (II) et (III) peuvent se transformer l'un dans l'autre dans différentes conditions.

 

Une étude détaillée du mécanisme de cette transformation a permis de montrer qu'elle a lieu non pas directement, avec migration du méthyle de C17 à C17a et vice versa, mais indirectement, par l'intermédiaire du cétol (I) avec contraction, puis extension du cycle D, suivant le schéma ci-dessous :

 

En 1959, les mêmes auteurs américains ont démontré indépendamment ce mécanisme.

 

2. Relation entre structure et stabilités des composés isomères

II a été maintes fois constaté que de nombreux composés carbonylés (cétols et cétones) possédant dans leur molécule un groupement CO-C6H5 s'isomérisent en composés carbonylés correspondants, possédant un groupement CO-CH3.

 

Ces faits n'ont pas reçu d’explication jusqu'à présent, aussi ai-je entrepris une étude systématique de l'isomérisation de tels composés dans l'espoir d'élucider la relation entre leur structure et leur stabilité.

 

Avec Mlle Verrier et Mr Colard j'ai étudié la position de l'équilibre suivant, à différentes températures :

 

Les résultats obtenus montrent que la différence de stabilité entre ces deux isomères correspond surtout à une variation d'enthalpie du système en équilibre. La variation d'entropie est très faible (entre 50° et 120°).

 

La différence de stabilité ne peut être attribuée uniquement à la présence ou à l'absence de liaison hydrogène intramoléculaire dans les deux isomères.

 

En effet, les deux cétols sont presque entièrement chélatés (spectres IR). D’ailleurs nous avons montré que la position d'équilibre chez les cétones correspondantes, possédant la même structure carbonée et qui ne peuvent pas se chélater, est également en faveur du composé non conjugué :

 

Une étude détaillée des propriétés physiques et chimiques des isomères de ce type est susceptible de mettre en évidence des facteurs de stabilisation autres que la chélation, l'hyperconjugaison et la conjugaison, ce qui permettrait d'expliquer les faits observés.

 

Le rôle de plusieurs facteurs susceptibles de stabiliser les cétols non conjugués a été mis en évidence; le gain énergétique dû à chacun de ces facteurs est inférieur à 1'énergie de conjugaison, mais le gain total est suffisamment important pour rendre, dans de nombreux cas, les cétols non conjugués plus stables que leurs isomères conjugués.

Un facteur de stabilisation des cétols non conjugués, qui n'a pas été reconnu jusqu'à présent, a été mis en évidence; la stabilisation provient de l'interaction du carbonyle avec le groupement aromatique porté par le carbone en a du carbonyle.

 

Le gain énergétique dû à cette interaction, qui se manifeste dans les spectres ultraviolets vers 290 mm, a été estimé approximativement à 2 kcal.

 

3. Transposition des a-glycols et de leurs mono-éthers

La déshydratation des a-glycols par les agents acides a été beaucoup étudiée par l'école Tiffeneau. Il ressort, entre autres, de ces travaux, que la déshydratation des glycols secondaires-tertiaires (I) conduit aux aldéhydes (II), avec migration du radical R, lorsque ce radical est aromatique.

 

Par contre, dans le cas où ce radical est un alcoyle à faible poids moléculaire, la déshydratation, effectuée dans les mêmes conditions, conduit aux cétones (III) avec migration de l'hydrogène:

 

 

En étudiant faction des agents acides sur les mono-éthers de glycols de formule générale (IV), j'ai montré que les aptitudes migratrices relatives des radicaux aliphatiques et de l'hydrogène sont liées d'une façon étroite à la structure de la molécule dans son ensemble.

 

En effet, les radicaux aliphatiques à faible poids moléculaire, même le méthyle, migrent aussi bien ou mieux que l'hydrogène lorsque le radical R" du groupe alcoxy est un alcoyle à poids moléculaire élevé (de C4H9 à C7H15 :

 

La présence dans la molécule d'un radical R" cyclanique tel que le cyclohexyle ou le menthyle favorise au contraire la migration de l'hydrogène (formation de cétone).

 

Le mécanisme de cette réaction peut être représenté schématiquement de la façon suivante :

 

Le point essentiel de ce mécanisme est que la migration du radical R accompagne ou précède le départ du groupe R". Il est clair, en effet, que si le groupe R" s'éliminait avant la migration du radical R, il ne saurait favoriser cette migration.

 

Les résultats de ce travail sur les a-glycols et leurs mono-éthers ont fait l'objet de ma thèse et ont été communiqués au Colloque international sur les réarrangements moléculaires et l'inversion de Walden.

 

4. Désamination nitreuse des aminés et amino-alcools cyclaniques

La désamination nitreuse des composés aminés cyclaniques peut conduire, lorsque la fonction aminé est juxtacyclique, à une extension de cycle carboné.

 

C’est ainsi que la désamination des amines cyclaniques (I, R=H) conduit aux alcools (II) (réaction de Demjanov) et la désamination des amino-alcools (IV, R=H) conduit aux cétones (V) (réaction de Tiffeneau-Tchoubar) :

 

l'extension de cycle est généralement accompagnée d'une réaction compétitive conduisant, respectivement, à des alcools (III) ou à des a-glycols (VI) de même structure carbonée que le composé aminé de départ.

 

La proportion relative des produits transposés et non transposés obtenus dépend de la stabilité relative des deux ions (A) et (B) qui se forment intermédiairement dans ces réactions :

 

L'extension de cycle ne peut avoir lieu d'une façon appréciable que si l'ion transposé (B) est plus stable que l'ion initial (A).

 

J'ai étudié, en collaboration avec Mlle B. Tchoubar et Mme Y. Gault, la désamination de plusieurs aminés (I) ou amino-alcools (IV) (n = 4 ou 5, R = alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée, cyclohexyle, aryle).

 

La plupart des amino-alcools nécessaires à cette étude ont été préparés par une méthode que j'ai mise au point (voir paragraphe 8).

 

Cette étude a permis de dégager et d'interpréter l'influence des différents facteurs structuraux sur la composition du produit de la désamination.

 

Ces facteurs sont les suivants :

1°- Le nombre de chaînons du cycle carboné : l'extension de cycle se fait plus aisément chez les composés cyclopentaniques (n = 4) que chez les composés cyclohexaniques (n = 5), toutes choses égales d'ailleurs.

2°- La nature du composé aminé : l'extension de cycle est plus générale chez les amino-alcools que chez les aminés.

3°- La nature du radical R : l'extension de cycle est défavorisée ou même empêchée totalement par les radicaux R aromatiques.

4°- L'étude des amino-alcools (VII), comportant un radical ramifié, a montré que dans ce cas la migration d'un chaînon de cycle est en compétition avec une seconde transposition, conduisant à la formation d'un b-glycol (VIII) par l'intermédiaire de l'ion (C) :     

 

La formation de b-glycols lors de la désamination des a-amino-alcools n'avait encore jamais été observée.

 

5. Préparation et stéréochimie des b-arylsérines

L'élaboration d'une synthèse du chloramphénicol a amené H. Feikin, Z. Welvart et moi-même à étudier les b-arylsérines, matières premières nécessaires à cette synthèse.

 

Il s'agissait essentiellement de trouver un moyen d'accès commode à une b-arylserine, ou à un dérivé de ce composé, possédant la configuration thréo, comme le chloramphénicol.

 

Nous avons élaboré des méthodes de synthèse stéréosélectives des b-arylsérines et nous avons ensuite étudié les mécanismes par lesquels se forment ces composés pour tenter d'expliquer la stéréosélectivité observée.

 

Une partie des résultats obtenus a été communiquée au Colloque sur les réactions d'hydroxyalcoylation  et au Colloque International sur l'hydroxycarbonylation.

 

1°- Synthèse de l’érythro b-phénylsérine

La réduction catalytique sur platine de l'oximino benzoylacétate d'éthyle conduit presque exclusivement à 1'érythro p-phénylsérinate d'éthyle :

 

2°- Synthèse du thréo b-p-nitrophénylsérinate d'éthyle

Le chloramphénicol possède dans sa molécule un groupement nitro qu'il est avantageux d'introduire aussi près que possible du début de la synthèse.

 

Nous avons cherché à préparer un dérivé de la nitrophénylsérine par condensation de l'aldéhyde p-nitro-benzoïque avec l'ester du glycocolle.

 

En effectuant cette condensation en présence d'un excès de glycocollate d'éthyle nous avons pu orienter la condensation vers la formation exclusive d'un dérivé (II) de configuration thréo :

 

3°- Mécanisme de formation des dérivés érythro et thréo de la b-p-nitrophénylsérine

Le premier stade de la réaction entre l'aldéhyde p-nitrobenzoïque et l'ester du glycocolle est la formation d'un composé d'addition (III) (Ar = NO2C6H4) :

 

Ce stade est commun à la formation des deux composés érythro (I) et thréo (II).

 

Le mécanisme de la formation du dérivé érythro est le suivant :

 

Cette condensation, comme nous l'avons montré, est catalysée par les agents alcalins.

 

Le mécanisme de formation du dérivé thréo (II) n'a pas été entièrement élucidé. Un certain nombre de faits que nous avons établis suggèrent un mécanisme bimoléculaire :

 

4°- Transhydroxyalcoylations dans la série des b-arylsérines

Lorsque l'on traite le composé érythro (I) par l'ester méthylique du glycocolle en excès on observe la réaction suivante (Ar = NO2C6H4) :

 

Cette réaction constitue une transhydroxyalcoylation du glycocollate de méthyle par le composé (I).

 

L'étude du mécanisme de la transhydroxyalcoylation effectuée avec le composé (I) optiquement actif a montré qu'il y a racémisation presque totale au cours de la réaction.

 

Il y a donc rupture de la liaison entre les deux centres d'asymétrie de la molécule (Ca et Cb) au cours de cette réaction :

 

La rupture de la liaison Ca-Cb se fait par le mécanisme inverse de celui qui figure à la page précédente.

 

L'aldéhyde aromatique libéré réagit ensuite avec l'ester du glycocolle en excès comme précédemment. Des réactions du même type dans la série des phénylsérines ont été étudiées récemment en Hongrie par A. Hajos dont les résultats confirment les nôtres.

 

5°- Configuration absolue des quatre b-p-nitrophénylsérinates d'éthyle

L'amino-ester thréo (II) a été dédoublé en antipodes optiques au moyen de l'acide lactique.

La configuration absolue des énantiomorphes thréo et érythro a été établie. L'énantiomorphe thréo dextrogyre a été transformé en chloramphénicol dont la configuration est connue.

 

L'amino-ester érythro a été dédoublé par une méthode connue et chacun des énantiomorphes a été transformé, par une suite d'opérations comportant une inversion sur le carbone porteur de l'hydroxyle, en amino-ester thréo de configuration précédemment établie :

 

6°- Stéréochimie des réactions d'addition sur le carbonyle

J'ai étudié, avec H. Felkin, la stéréochimie de l'addition des dérivés organo-magnésiens sur les cétones. L'étude de l'action du chlorure d'a-phényléthyl magnésium sur l'acétaldéhyde a montré que la réaction conduit surtout à 1'érythro phényl-3 butanol-2 (I) (>80%). Elle est donc très stéréosélective :

 

La formation prédominante du dérivé érythro (I) est due à ce que les interactions stériques entre les groupements les plus volumineux des molécules réagissantes sont moindres dans l'état de transition qui mène au dérivé érythro que dans celui qui mène au dérivé thréo (II). L'alcool érythro se forme donc plus facilement, ou, ce qui revient au même, plus rapidement que l'alcool thréo.

 

A l'occasion de cette étude, nous avons montré également qu'il est possible de séparer les alcools diastéréoisomères (I) et (II) par chromatographie en phase gazeuse.

 

II. METHODES DE SYNTHESE

7.- Synthèse du chloramphénicol (chloromycétine)

Après, plusieurs tâtonnements, la synthèse du chloramphénicol entreprise, sous l'impulsion de Mlle B. Tchoubar, a été réalisée par H. Feikin, Z. Welvart et moi-même à partir du thréo b-p-nitro-phénylsérinate d'éthyle (I).

 

Le problème de la synthèse du chloramphénicol à partir de ce composé se ramène à la réduction sélective du groupement ester, sans réduction du groupe nitro :

 

Nous nous sommes proposés d'effectuer cette réduction sélective du groupe ester au moyen de l'hydrure d'aluminium et de lithium. Cependant, de nombreuses expériences préliminaires, effectuées sur le phénylsérinate d'éthyle (IV) qui ne possède pas de groupe nitro, ont montré qu'il était sans espoir de tenter de réduire sélectivement le nitro-ester (I) par ce réactif.

 

Nous avons montré alors que le blocage des fonctions aminé et alcool du phénylsérinate d'éthyle (IV) par création d'un noyau oxazoline (VI, R = CH3 ou C6H5) constitue un moyen de protection efficace de la molécule vis-à-vis de l'hydrure double.

 

Le même blocage s'est avéré efficace dans le cas du nitro-ester (I) ; le groupe ester de l'oxazoline (V) qui en dérive peut être réduit sélectivement par l'hydrure d'aluminium et de lithium.

 

Notre but principal, la réduction sélective du groupe ester, étant atteint, nous avons mis au point une synthèse en quatre étapes du chloramphénicol (III) en employant l'imino dichloracétate d'éthyle pour former le noyau oxazoline :

 

8. Synthèse des a-cétols et a-amino-alcools à fonction alcool tertiaire

Aprèse avoir essayé, puis rejeté, un certain nombre de voies d'accès  possibles aux a-cétols, j'ai montré que les cyanhydrines des cétones peuvent, dans certaines conditions, constituer une matière première pour la synthèse de ces composés.

 

Les cyanhydrines des cétones se dissocient généralement sous l'action des organo-magnésiens ; le blocage de la fonction hydroxyle des cyanhydrines au moyen du dihydropyranne permet d'obtenir la réaction d'addition normale du réactif de Grignard sur la fonction nitrile sans dissociation de la molécule ;

 

L'action de l'hydrure d'aluminium et de lithium sur les cétimines formées intermédiairement, suivie d'hydrolyse de la fonction acétal, permet d'accéder facilement aux amino-alcools (II).

 

Cette voie de synthèse s'est avérée très générale; elle a été beaucoup employée dans notre laboratoire et a permis de préparer un grand nombre de composés difficilement accessibles par ailleurs. Les cyanhydrines de la cyclopentanone, de la cyclohexanone, de la cycloheptanone, de l'acétone et de la méthyl éthyl cétone ont pu être transformées aisément de cette façon en cétols (I) ou amino-alcools (II) comportant des radicaux R" aliphatiques linéaires ou ramifiés, cyclaniques ou aromatiques.

 

Dernièrement cette même méthode a été appliquée par des auteurs italiens aux cyanhydrines de cétones stéroïdes. Ils ont obtenu des cétols stéroïdes avec un bon rendement (P. de Ruggieri et C, Ferrari, J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 5725).

 

Une variante de la même méthode a été employée également avec succès par Nazarov, Ahrem et Kamernitzky (Zh. Obshch. Khim. 1958, 1805).

 

 

 

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