Thèse présentée à la faculté des sciences de l'Université de Lyon

pour obtenir le grade de Ingénieur-docteur

par

Jacques Aknin

 

Sur la condensation des bases de Mannich phénoliques avec les composés aromatiques hydroxylés et aminés

 

soutenue le 3 mars 1962

 

INTRODUCTION

La réaction dite de MANNICH peut être considérée comme la condensation, soit de l'ammoniaque, soit des aminés primaires ou secondaires sous forme de bases libres ou de chlorhydrates avec certains composés à hydrogène mobile, en présence d'aldéhydes et plus particulièrement de formol.

 

Alors qu'un grand nombre d'auteurs accordent à VAN MARLE et TOLLENS, qui partent d'une cétone, la première de ces réactions, on peut faire remonter à 1895 l'origine de ces bases.

 

En effet, le 11 Mars 1895, la FARBENPABRIKEN BAYER & C° dépose un brevet concernant la condensation des phénols et des naphtols avec les aminés secondaires en présence de formol et prétend aboutir à des éthers aminométhyliques en raison de leur insolubilité dans la soudes :

 

Deux autres brevets pris par la même fabrique en 1895 et 1896 ont trait à ces réactions.

 

En 1900, HILDEBRANDT démontre que ces dérivés, les phényl-aminométhyl-éthers, sont en réalité des dialkyl-aminométhyl-phénols en identifiant le produit de .la condensation du dibromo-2,4 phénol à celui obtenu par AUWERS et BUTTNER par traitement du bromométhyl-6 dibromo-2,4 phénol par la pipéridine :

 

En 1906, AUWERS et DOMBROWSKY étendent cette réaction à d'autres phénols, en utilisant plus particulièrement, comme aminé secondaire, la pipéridine qui donne des produits cristallisés.

 

Il nous faut donc admettre que, contrairement à ce qui avait été affirmé jusqu'alors, la première de ces réactions y dite de MANNICH, a été appliquée à des phénols.

 

Cependant, aucun des auteurs n'avait étendu la méthode à d'autres composés à hydrogène mobile; c'est le grand mérite de MANNICH d'avoir entrepris cette généralisation. En 1912, il dépose un brevet concernant la préparation de la diméthylaminobutanone-2 d'après le schéma suivant:

et ultérieurement applique la méthode à un grand nombre de composés ayant au moins un hydrogène activé.

 

Guidé par le fait que ces réactions s'effectuent généralement dans des conditions très douces, proches des conditions biologiques, MANNICH suppose en 1917 que la préparation et la biogenèse des composés azotés naturels pourraient s'effectuer selon un processus analogue. Nous avons pu lire en effet, dans une de ses publications, les phrases suivantes : "Devant l'intérêt que présente la biologie des plantes, il n'a pas paru sans espoir d'obtenir des composés naturels assez compliqués à partir du mélange de formaldéhyde et du chlorure d'ammonium. On peut admettre que la plante a à sa disposition le formol et des sels d'aminés simples ou d'ammoniaque, comme ces solutions formoliques des sels d'ammoniaque donnent très facilement avec de nombreux composés des produits de condensation compliqués dans lesquels l'azote du sel d'ammoniaque se retrouve dans une liaison organique, la possibilité que la plante utilise cette voie de synthèse pour former des corps azotés compliqués n'est pas exclue."

 

Et, plus loin

« II me parait surtout intéressant (d'envisager) la formation des dérivés pyridiniques à partir du sel d'ammoniaque du formol et des cétones aliphatiques. Peut-être la plante construit-elle à partir de ces matières premières les noyaux pyridiniques qu'on retrouve dans les alcaloïdes".

 

L'hypothèse de préparation "in vitro" des composés azotés naturels, par cette voie a été confirmée et vérifiée par les travaux de SOHOP et COLL., de BUCK et COLL. et de REICHERT et HOFFMANN.

 

Quant à la biogenèse des alcaloïdes, WOODWARDT envisage et propose cette possibilité réactionnelle, bien qu'elle nous semble à priori improbable.

 

Partant donc de cette intuition dynamique, MANNICH et son école appliquent par la suite ce type de condensation à un grand nombre de composés qu'on peut diviser en trois groupes :

 

a)    Les composés ayant des hydrogènes activés par des groupements fonctionnels comme les aldéhydes, les acides mono.-, di-, et tricarboxyliques, les cétoacides, les groupements nitro, etc... qui donnent la fixation du groupe aminométhyle sur le carbone en - a

 

b)    les composés hétérocycliques comme le thiophène, les indoles, les chromones, etc..., où la substitution se fait sur le carbone dont l'hydrogène est activé par 1'hétéro-atome.

 

c)    certains dérivés azotés comme ; le phtalimide, le succinimide, l'acide benzhydroxamique, le benzimidazole, etc.... qui donnent l'enchaînement = N - C - N =  par fixation du radical aminométhyle sur l'azote.

 

En raison de l'impulsion- et de la généralisation que MANNICH a donné à la réaction, le nom générique de "BASES DE MANNICH" a été attribué aux dérivés obtenus.

 

Pour notre part, nous nous sommes tout spécialement intéressés aux bases de MANNICH obtenues à partir des phénols en raison de leurs applications ; en effet, nous avons pu constater que les bases de MANNICH ont été préparées dans deux buts principaux :

 

I)               Application directe soit thérapeutique soit industrielle

C'est ainsi que certaines de ces bases ont été préparées, puis étudiées en raison de leurs activités physiologiques comme antimalarique par exemple, ou en vue d'obtenir des sels solubles facilement administrables.

Dans l'industrie, elles ont été utilisées comme stabilisant de vulcanisation ou comme résines échangeuses d'ions après quaternisation.

 

2) Utilisation en synthèse organique

C'est ainsi que par hydrogènolise de certaines d'entre elles, ont a pu réaliser la méthylation sélective de noyaux phénoliques nécessaires par exemple dans la synthèse de la vitamine E, ou encore la préparation du diméthyl-é? 17 hyd'roxy-3 morphinane à partir du méthyl-17 morphinane

 

Elles sont également utilisées comme agent d'alkylation; par exemple, le traitement de l'acide cyanhydrique par la base de MANNICH du naphtol-2 conduit à l'acide hydroxy-2 naphtylacétique

 

Nous aurons par ailleurs l'occasion d'exposer d'autres réactions d'alkylation des bases de MANNIOH phénoliques.

 

Ces bases présentent donc d'après les quelques exemples précédents un intérêt considérable; aussi nous sommes nous attaché à développer leur préparation et quelques unes de leurs propriétés par la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse et par leur emploi comme agent d'alkylation de composés qui n'avaient pas été envisagés ; phénols et aminés aromatiques que nous avons considérés comme composés à hydrogène mobile.

 

Le plan de ce travail est le suivant :

Premier chapitre : Préparation et mécanisme d'obtention des bases de MANNICH phénoliques.

Deuxième chapitre : condensation de ces bases avec les phénols. Obtention de dihydroxy-2,2' diarylméthanes symétriques et dissymétriques.

Troisième chapitre : condensation de ces mêmes bases avec les aminés aromatiques mono- et polycycliques

a)        Nouvelle préparation de benzoacridines.

b)        Obtention de nouveaux composés : les amino-2 hydroxy-2' diarylméthanes. Etude de quelques-unes de leurs propriétés.

c)        Nouvelle méthode de préparation des benzoxanthènes.

 

 

CONCLUSIONS GENERALES

Ce travail, effectué sur les réactivités des bases de MANNICH phénoliques vis-à-vis des composés à hydrogène mobile confirme la labilité de la liaison carbone-azote et la formation de nouvelles liaisons carbone-carbone.

 

C'est ainsi que les phénols et les aminés aromatiques condensés par voie thermique avec ces bases ont conduit à différents produits de condensation, la présence d'un noyau naphtalénique augmentant la réactivité.

 

En effet, par condensation thermique ; sans catalyseurs ni solvant.

 

1°) Par des bases de MANNICH phénoliques avec les phénols nous avons obtenu les hydroxy-2,2’ diarylméthanes.

Cette voie d'accès à ces dérivés constitue une méthode générale de préparation qui présente l'avantage de pouvoir donner les composés: dissymétriques de cette série.

 

2°) du pipéridinométhyl-I naphtol-2 avec les aminés aromatiques, nous a permis de préparer différentes benzo-7,8 acridines en une seule étape ; cette méthode permet d'envisager la préparation de benzacridines marquées radioactivement en position-9 en vue d'une étude biologique.

 

3°) des bases avec les amines aromatiques monocycliques de MANNICH phénoliques monocycliques nous n'avons pas obtenu de résultats satisfaisants. Ces réactions ne semblent pas aboutir à une méthode préparative.

 

4°) de la < FONT FAce=" Symbol">b-naphtylamine avec les bases de MANNICH des phénols monocycliques nous avons pu isoler dans d'excellentss conditions, des amino-2 hydroxy-2' benzo-5,6 diarylméthanes, composés nouveaux qui présentent sous l'action de catalyseurs de déshydratation une fragilité au niveau du pont méthylène.

Ce nouveau. type de dégradation suivi d'une recombinaison des radicaux formés nous a permis de mettre en évidence, par traitement thermique en présence d'iode, que tous ces amino-2 hydroxy-2’ diarylméthanes conduisent à la dibenzo-I,2,7,8 acridine.

 

Ces amino-phénols sont transformés en benzoxanthènes par diazotation. Nous avons considéré cette réaction comme une extension de la réaction de GRIESS ; elle constitue une nouvelle voie d'accès aux benzoxanthènes qui par oxydation par l'oxyde de sélénium en milieu alcoolique conduisent aux benzoxanthones.

 

En dehors de l'étude des bases de MANNICH phénoliques nous avons préparé de nouvelles bases : les pipéridinobenzyl-2 phénols par action du benzal-N,N’ bis pipéridine sur les phénols.

 

Par ailleurs, nous avons mis au point un nouveau réactif spécifique des acridannes, l'acide phosphomolybdique.

 

EN RESUME, ce travail met essentiellement en lumière :

-        la préparation de nouveaux composés, les pipéridinobenzyl-2 phénols

-        Une nouvelle synthèse des benzacridines

-        L'obtention de nouveaux amino-phénols, les amino-2 hydroxy-2' benzo-5,6 diarylméthanes.

- Un nouvel accès aux benzoxanthènes.

Mots clefs : acide / acridine / action / aknin / alcaloïde / aldéhyde / alkylation / amines / aminométhyle / ammoniaque / application / aromatique / base / benzacridine / benzoxanthène / biogenèse / carbone / catalyseur / cétone / composé / condensation / condition / diarylméthane / formol / hydrogène / liaison / mannich / méthode / monocyclique / morphinane / organique / phénol / pipéridine / plante / préparation / pyridinique / réaction / synthèse / thermique / traitement