Connaissant l'importance des hydroxy-4 coumarines dans la chimie des hétérocycles oxygénés et leurs applications pharmacologiques nombreuses nous nous sommes proposé comme but de développer leur synthèse, et aussi de les relier à des composés dont la structure leur est apparentée, par des réactions de dégradation ou de cyclisation.

Nous avons divisé notre travail en quatre chapitres, que nous faisons précéder d'un aperçu historique sur les méthodes générales de préparation des hydroxy-4 coumarines.

HISTORIQUE.

CHAPITRE I - Synthèse et structure de benzyl-3 hydroxy-4 coumarines

CHAPITRE II - Arylméthylation de l'hydroxy-4 coumarine.

CHAPITRE III - Essais de coupure en milieu acide des phényl-3 et benzyl-3 hydroxy-4 coumarines.

CHAPITRE IV - Etudes dans la série du "Coumestanne".

Les données sur les spectres R.M.N. que nous avons effectués en collaboration avec Monsieur MASSICOT, et les conclusions générales qu'il est possible d'en tirer, ainsi que les caractéristiques spectrales infra-rouges font l'objet d'un appendice spécial.

CONCLUSIONS.

Connaissant l'importance des hydroxy-4 coumarines dans la chimie des hétérocycles oxygénés ainsi qu'en pharmacodynamie, nous avons voulu orienter notre travail vers la synthèse de dérivés susceptibles de donner accès à d'autres composés de structure variée, tels que les o-hydroxydésoxybenzoïnes, les dihydrochalcones et les dérivés du coumestanne.

Dans le premier chapitre, nous avons montré que la méthode thermique s'applique avec succès au benzylmalonate d'éthyle, et à ses dérivés a-méthylés et a-éthylés.

La structure des hydroxy-4 coumarines obtenues a été prouvée par leur comparaison avec des échantillons préparés selon un autre procédé.

A propos des condensations du benzylmalonate d'éthyle avec les phénols, et en particulier avec la résorcine, nous avons pu établir avec certitude que le substituant du malonate d'éthyle joue un rôle déterminant dans l'activation préférentielle de certaines positions de la molécule des phénols.

Ainsi, avec la résorcine, au lieu de la benzyl-3 dihydroxy-4, 7 coumarine attendue, nous avons montré par tout un ensemble de preuves qu'il se forme principalement le dérivé 4, 5 dihydroxylé.

Les méthodes classiques d'analyse qualitative dont nous dis-posions, telle la coloration bleue développée dans une solution de chlorure ferrique, ou bien la débenzylation par le chlorure d'aluminium, nous ont paru insuffisantes pour résoudre le problème de l'isomérie 4-5 ou 4-7, à la suite des condensations avec la résorcine de tout aryl et alkylmalonate d'éthyle.

La proximité des 2 OH dans la molécule de l'isomère 4-5 dihydroxylé, nous a permis d'obtenir, avec l'a, a-dichlorodiphénylméthane, des dérivés parfaitement cristallisés, avec un rendement pratiquement quantitatif.

Grâce à cette propriété remarquable, il est possible de différencier et de doser les deux isomères dihydroxylés formés simultanément au cours d'une condensation thermique.

Dans le deuxième chapitre, nous avons utilisé la mobilité particulière de l'hydrogène en 3 de la molécule d'hydroxy-4 coumarine, pour ouvrir une nouvelle voie de préparation d'hydroxy-4 coumarines arylméthylées en position 3.

En présence de trioxyméthylène, l'hydroxy-4 coumarine additionne la molécule d'anisole, avec formation de (méthoxy-4' benzyl)-3 hydroxy-4 coumarine, dont la structure a été prouvée par comparaison avec un échantillon préparé selon la méthode thermique.

Dans les mêmes conditions, l'éther méthylique de l'o-crésol se greffe par sa position para , et le phénol, par sa position ortho.

En modifiant le mode opératoire, nous avons condensé le vératrole avec un très bon rendement, évitant la formation, prépondérante avec les autres phénols, du dérivé doublé de l'hydroxy-4 coumarine.

Au cours du troisième chapitre, nous avons appliqué aux hydroxy-4 phényl-3 coumarines le procédé d'ouverture en milieu acide, qui a permis à MERCIER le passage des aroyl-3 hydroxy-4 coumarines aux chromones et aux flavones.

Les o-hydroxyphénylbenzylcétones obtenues sont des chaînons intermédiaires très importants pour la synthèse des isoflavones.

Nous avons remarqué , au cours de ces coupures, l'influence des groupements hydroxyles situés en position 5 et (ou) 7, sur la stabilité de l'enchaînement lactonique de la molécule de coumarine.

Dans les mêmes conditions, les benzyl-3 hydroxy-4 coumarines se sont montrées beaucoup plus stables et seule la benzyl-3 hydroxy-4 méthoxy-7 coumarine s'est laissée dégrader en hydroxy-2' méthoxy-4' dihydrochalcone.

Le groupement benzyle et plus encore le p-méthoxybenzyle confèrent au noyau coumarinique une grande résistance aux agents acides.

Nous avons décrit, dans le quatrième chapitre, le passage de la (méthoxy-2' phényl)-3 hydroxy-4 coumarine au "coumestanne", nom générique que nous avons donné au squelette du coumestrol.

La condensation des méthoxy-2 et diméthoxy-2,4 phénylmalonates d'éthyle nous a permis la synthèse de six coumarines, dont trois n'étaient pas décrites.

Par leur cyclisation ultérieure avec l'agent déméthylant qu'est le chlorhydrate de pyridine, nous avons obtenu deux coumestannes nouveaux : l'hydroxy-12 coumestanne et l'hydroxy-5 coumestanne.

Nous avons retrouvé, à propos de la synthèse de ce dernier, le problème de l'isomérie 4-5 et 4-7.

Alors que le benzylmalonate d'éthyle, condensé avec la résorcine, ne donne accès qu'au composé 4-5 dihydroxylé, dans les mêmes conditions, le phénylmalonate d'éthyle et ses dérivés mono et diméthylés conduisent au mélange des deux isomères.

Le test du dichlorodiphénylméthane est affirmatif dans le cas du phénylmalonate d'éthyle non substitué.

MOTS CLEFS : benzyl / benzylmalonate / condensation / coumarine / coumestanne / cyclisation / dérivé / éthyle / hydroxy-4 / isomère / méthode / molécule / phénol / phényl / phénylmalonate / position / résorcine / structure / synthèse