Le noyau cellulaire contient des associations de protéines et d’acides nucléiques appelées nucléoprotéines.

Elles suscitèrent dès leur découverte un très grand intérêt et furent l’objet de recherches très poussées car, associées directement aux chromosomes dans le noyau de la cellule, on pense qu’elles sont intimement liées à la transmission des caractères héréditaires.

Présentes aussi dans les inclusions cellulaires, elles doivent jouer un très grand rôle dans la synthèse des protéines et dans les phénomènes de la division cellulaire.

Dès 1869, F. MIESCHER effectuant des recherches dans ce domaine isola des cellules de pus une substance fortement acide et contenant une quantité importante de phosphore; il mit en évidence la présence d’une protéine basique associée à un composé phosphore acide.

En 1891, KOSSEL, en appliquant la méthode décrite par ALTMANN isola des acides nucléiques de la levure et du thymus ; on s’aperçut alors que ces acides étaient partout présents, non seulement dans les cellules animales mais aussi chez les plantes et les micro-organismes.

Les bactéries, par exemple, en contiennent la quantité élevée de 15 % de leur poids sec.

Ces composés, associés sous forme de polynucléotides ayant un poids moléculaire pouvant atteindre 900.000 purent être étudiés grâce à des dégradations plus ou moins poussées des chaînes qui libèrent des nucléosides phosphorylés.

LEVENE isola parmi les produits d’hydrolyse des nucléosides qui sont l’association d’une base et d’un ose ; il mit en évidence la présence de deux pentoses, le ribose et le désoxyribose et l’on conclut à l’existence dans la nature de deux types d’acides nucléiques que l’on désigna respectivement sous les noms d’acide ribonucléique ou ARN et d’acide désoxyribonucléique ou ADN.

Ce sont principalement les travaux de CASPERSSON et de BRACHET qui ont montré que les deux types d’acides nucléiques sont des constituants de la cellule liés à des protéines pour former les nucléoprotéines.

Constituants des acides nucléiques

L’hydrolyse totale d’un acide nucléique conduit à trois sortes de composants : quatre bases azotées, deux bases puriques et deux bases pyrimidiques, un ose et de l’acide orthophosphorique.

Une première différence fondamentale, portant sur la nature du sucre se manifeste dans la composition des acides ribo et désoxyribonucléiques : alors que dans les deux cas le glucide est un pentose, LEVENE isola des hydrolysats d’acides nucléiques le D (-) ribose (I) et le D (-) désoxy-2 ribose (II).

Les bases présentes dans les polynucléotides sont de deux types :

- Les bases puriques : l’adénine et la guanine, communes aux ADN et ARN

- Les bases pyrimidiques : l’uracile (III) et la cytosine (V) qui se rencontrent dans les acides du type ribonucléique, la thymine (ou méthyl-5 uracile) (IV), la méthyl-5 cytosine (VI) et la cytosine (V) qui se trouvent dans les acides du type désoxyribonucléique.

Parfois une cinquième base pyrimidique l’hydroxy méthyl-5 cytosine (VII) a pu être identifiée dans certains acides nucléiques.

Un nucléotide aura ainsi la structure suivante :

Enfin les nucléotides se trouvent liés entre eux par la formation d’une liaison ester phosphorique entre les hydroxyles 3’ et 5’ de la molécule de sucre dans les polynucléotides :

On sait que les supports principaux des transmissions héréditaires sont les chromosomes, constitués par le complexe «ADN - Protéine» présent dans les noyaux des cellules de tous les êtres vivants.

Le rôle fondamental dans le transfert de l’information génétique est joué par l’acide désoxyribonucléique.

En cultivant des bactéries de pneumocoque non encapsulées en présence d’un extrait d’ADN obtenu à partir des bactéries encapsulées, AVERY et ses collaborateurs ont observé qu’un très grand nombre de bactéries devenaient encapsulées et se reproduisaient indéfiniment comme telles.

Il n’y a pas là de changement de structure d’un fragment de matériau héréditaire (gène) mais incorporation d’un ou plusieurs fragments d’ADN étranger à la place de fragments préexistants.

Ce phénomène confirme le rôle fondamental joué par l’ADN dans le transfert de l’information génétique.

A la suite de s travaux de BEADLE et TATUM les chercheurs furent amenés à considérer dans les chromosomes l’association «gène- enzyme», les gènes étant responsables de l’élaboration des enzymes qui sont eux-mêmes liés au métabolisme cellulaire.

Chaque gène étant isolément responsable d’un enzyme, il est concevable que sa destruction ou sa modification puisse entraîner un blocage d’une chaîne de réactions vitales, la cellule ne peut alors survivre sans un apport extérieur d’un produit bien défini qu’elle est incapable de synthétiser ; on peut aussi assister à la naissance d’une nouvelle race qui survit par ses propres moyens, totalement différents de ceux qu’utilisent ses «parents».

Les premières mutations observées étaient naturelles, vraisemblablement dues à une lésion accidentelle d’un ou plusieurs gènes par les rayons cosmiques.

Depuis, par irradiation X, U. V. de neutrons, ou radioactive, des résultats identiques furent observés mais, pour être intéressants et utilisables, ils devraient être constants, reproductibles et codifiés.

La troisième méthode remarquée fut l’emploi de substances chimiques, et là on peut alors espérer obtenir des résultats réguliers; le composé utilisé pourra agir au niveau du gène produisant alors une souche «mutante», ou bien bloquer un processus enzymatique empêchant alors la cellule de se reproduire.

Les récents progrès apportés par l’emploi systématique de ces «mutants» dans nos connaissances sur la biogénèse des nucléoprotéines et sur le métabolisme de leurs précurseurs, amenèrent de nombreux auteurs à préparer et à étudier une gamme étendue d’analogues structuraux des bases pyrimidiques métabolisées dans la synthèse des acides nucléiques.

C. MENTZER et Mme CLERC-BORY ayant pu synthétiser récemment quelques analogues de l’acide orotique qui est un précurseur de nombreuses bases pyrimidiques, en condensant un acide cétonique avec l’urée en milieu acide, nous avons pu, dans le même esprit, en appliquant le concept d’analogie structurale, synthétiser des substances correspondant à une étape supérieure du métabolisme de ces acides.

Notre travail sera divisé ainsi :

1 - Synthèse d’acides orotiques substitués en 3 et 5

2 - Decarboxylation de l’acide méthyl-5 orotique en thymine (R = CH3, R’ = H)-généralisation de la méthode à la synthèse d’alcoyl-uraciles.

3 - Décarboxylation des acides hydantoïniques substitués en alcolidène-hydantoïnes.

4 - Préparation d’homologues de la thymidine (thymine-ribose) par synthèse des glucosides d’alcoyl-uraciles.

5 – Synthèse des glucosides d’alcoylidènes hydantoïnes.

6 - Préparation du glucoside de la carbéthoxy éthylidène-hydantoïne et essai de transposition de ce composé en glucoside de l’acide méthyl-5 orotique

Après obtention du glucoside de l’ester hydantoïnique correspondant, par saponification alcaline suivie d’une transposition en glucoside de l’acide méthyl-5 orotique nous avons tenté d’aboutir au composé cherché, analogue à l’orotidine (Acide orotique-ribose).

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