Le sujet principal de cette thèse représente l'aboutissement d'une série de recherches, liées intimement entre elles, bien qu'en apparence assez éloignées les unes des autres.

Ainsi, c'est parce que M. le Chanoine PALFRAY nous avait donné à étudier la composition chimique du tabac, que nous avons cherché à déceler dans cette plante un complexe gluco-alcaloïdique ; et, ayant préparé par synthèse une combinaison glucosidique de la nicotine, nous avons voulu en déterminer la structure.

Cela nous a conduit à étudier les o-dihydropyridines et les tétrahydro-1.2-5.6 pyridines N-substituées.

En fait, les recherches entreprises se scindent en deux parties bien distinctes :

1) étude des combinaisons glucosidiques de la nicotine ;

2) étude proprement dite des o-dihydropyridines et des tétra-hydro-1.2-5.6 pyridines N-substituées.

Pour des raisons d'ordre pratique, chacune de ces deux parties est d'ailleurs traitée d'une façon complètement indépendante, et nous devons signaler en particulier l'existence de deux introductions avec le plan détaillé des recherches entreprises, et de deux index bibliographiques.

PREMIÈRE PARTIE : COMBINAISONS GLUCOSIDIQUES DE LA NICOTINE

INTRODUCTION

A l'origine de ce travail, nous nous étions proposé de préparer par synthèse des combinaisons glucosidiques de la nicotine en vue de les comparer éventuellement à la «tabacine», principe gluco-alcaloïdique soi-disant isolé du tabac par BARBIERI et dont nous avons par ailleurs été amené à infirmer l'existence.

Nous avons réussi à fixer l'acétobromoglucose sur la nicotine et nous avons pu isoler de la sorte, après une purification par voie physique très laborieuse, une combinaison glucosidique acétylée de cet alcaloïde, pure pour l'analyse, mais non cristallisée.

Ultérieurement nous avons simplifié la purification du produit brut de cette réaction en utilisant des méthodes chimiques. Nous avons ainsi obtenu à l'état de reineckate cristallisé le dérivé désacétylé de la combinaison précédente.

Nous avons étudié la structure de ces combinaisons glucosidiques : ce sont des sels de nicotinium quaternaires dans lesquels le reste sucré est fixé sur l'azote pyridinique de la nicotine. Ces composés sont, à notre connaissance, les premières substances «glucoalcaloïdiques» où la liaison entre la base et l'ose s'effectue par l'intermédiaire d'un atome d'azote tertiaire. Ils présentent des analogies indéniables avec les codéhydrases ; en particulier, ils sont réduits par l'hydrosulfite de sodium en donnant naissance à une coloration orangée transitoire, puis à un dérivé de l'o-dihydro-pyridine que nous n'avons pu isoler à l'état de pureté malgré nos efforts.

Au cours de ce travail, nous avons utilisé la méthode de décomposition des reineckates par le chlorure mercurique, que nous avions mise au point antérieurement.

Celle-ci s'est révélée fort utile pour la purification du «glucoside de la nicotine».

Aussi sera-t-elle exposée succinctement dans cette première partie dont voici le plan :

Chapitre I. — La «Tabacine» de BARBIERI.

Chapitre II. — Combinaisons glucosidiques synthétiques de la nicotine : essais préliminaires.

Chapitre III. — Combinaison de la nicotine avec l'acétobromo-glucose.

Chapitre IV. — Étude des reineckates de nicotine et de pyridine.

Chapitre V. — Purification par voie chimique de la combinai-son glucosidique de la nicotine. Isolement du dérivé désacetylé.

Chapitre VI. — Structure des combinaisons glucosidiques de la nicotine.

Chapitre VII. — Conclusions générales.

RÉSUMÉ ET CONCLUSION DE LA 1ère PARTIE

Sur le plan biochimique, nos recherches apportent une contribution à l’interprétation du rôle de la nicotine dans l’économie fonctionnelle de la plante de Tabac :

DAWSON, après avoir montré que cet alcaloïde favorise la réduction des nitrates dans la racine, avait envisagé la présence dans la plante d’une combinaison de la nicotine douée de propriétés oxydo-réductrices voisines de celles des codéhydrases.

Une telle interprétation est reprise par CIFFERI.

Cette hypothèse physiologique pouvait être rapprochée des assertions de BARBIERI, selon lequel on pouvait isoler du Tabac en feuilles une combinaison glucoalcaloïdique, dans la mesure où cette structure glucoalcaloïdique peut être considérée comme élément constitutif d'une codéhydrase.

Nous avons infirmé l'existence de l'entité chimique décrite par BARBIERI. Par contre, nous avons synthétisé au cours de nos recherches des sels de glucosidyl-nicotinium.

Certes, POLONOVSKI et LEMETTRE ont préparé quelques hétérosides d'alcaloïdes (quinine, atropine, hyoscyamine, morphine, etc.).

Ils ont été imités ultérieurement par de nombreux auteurs ; mais, dans tous les cas étudiés, la base contient un groupement hydroxylé, alcoolique ou phénolique, sur lequel se fixe la molécule sucrée.

Il en est de même dans les glucosides naturels d'alcaloïdes (alcaloïdes des Veratrum, etc.). Les «glucoalcaloïdes» des Erythrina, récemment étudiés par LAPIÈRE, semblent se rattacher à ce dernier type.

Au contraire, les combinaisons glucosidiques de la nicotine et leurs dérivés sont à notre connaissance les premières substances «glucoalcaloïdiques» où la liaison entre la base et l’ose s'effectue par l'intermédiaire d'un atome d'azote tertiaire : ce caractère essentiel les rapproche chimiquement de la structure classique des codéhydrases.

Une confirmation complète des vues de DAWSON aurait exigé la mise en évidence d'une entité chimique comparable à celle que nous avons synthétisée ; or, nous n'en avons pas trouvé trace dans les feuilles.

Encore faut-il signaler que DAWSON parle du rôle de la nicotine dans la racine ; on sait en effet maintenant, malgré des travaux très récents partiellement contradictoires, que cet alcaloïde est synthétisé dans la racine et simplement excrété par la feuille.

Il resterait donc à rechercher l'existence de l'entité envisagée au niveau de la racine.

Sur le plan purement chimique, l'isolement par synthèse d'une combinaison glucosidique de la nicotine, dont la structure présente des analogies indéniables avec celle des codéhydrases, nous a conduit à orienter nos recherches vers l'étude des o-dihydropyridines et des tétrahydro-1.2-5.6 pyridines N-substituées.

En particulier, nous avons réussi à mettre au point une méthode de préparation générale et simple de ces composés par réduction des sels de pyridinium quaternaires au moyen du borohydrure de potassium BH4K.

RÉSUMÉ ET CONCLUSIONS DE LA DEUXIÈME PARTIE.

Nous avons pu mettre au point une méthode de préparation des tétrahydro-1.2-5.6 pyridines N-substituées par réduction des sels de pyridinium quaternaires correspondants au moyen de borohydrure de potassium.

Nous avons préparé ainsi un certain nombre de composés nouveaux, ou difficiles à obtenir par synthèse jusqu'à ce jour.

Entre autres, la réduction des iodométhylates de l'acide nicotinique et de son ester méthylique a conduit. à l’arécaïdine et à l’arécoline.

Cette dernière a été identifiée, en particulier par comparaison de son spectre infrarouge avec celui de l'arécoline retirée de la noix d'arec.

La méthode de réduction par le borohydrure de potassium que nous avons étudiée, peut être appliquée à des sels de pyridinium quaternaires les plus variés ; cela permet d'envisager la préparation d'un grand nombre de tétrahydro-1.2-5,6 pyridines avec des rendements corrects et une grande simplicité dans les conditions opératoires.

De plus l'addition de divers composés sur la double liaison en 3.4 de ces pipéridéines est possible ; des pipéridines substituées en 1.3.4 se forment dans cette réaction.

On peut envisager une synthèse élégante de ces dernières à partir d'un composé à noyau pyridinique d'après le schéma suivant :

1 Nous avons vu également que la réduction par BH4K des sels de pyridinium quaternaires donnait naissance dans certaines conditions aux o-dihydropyridines N-substituées ; mais celles-ci sont très instables et leur isolement à l'état de pureté est souvent très difficile. Néanmoins les composés de ce type donnent des réactions intéressantes.

Entre autres ils se combinent avec l'acétaldéhyde.

La formule développée des produits formés par élimination d'une molécule d'eau à partir d'une molécule de chacun des deux corps en présence n'a pu être déterminée.

Cette condensation des dihydropyridines présente toutefois un intérêt certain par ses incidences biologiques.

Nous avons envisagé le rôle intermédiaire que doit jouer cette réaction dans les derniers stades de la fermentation alcoolique et dans la synthèse in vivo des acides dicarboxyliques et tricarboxyliques.

Enfin, si dans nos recherches nous avons exclusivement traité par le borohydrure de potassium des sels de pyridinium quaternaires, ce réactif attaque aussi d'autres sels quaternaires hétérocycliques pour donner les dérivés hydrogénés correspondants.

Cette étude a été poursuivie dans le laboratoire de M. le professeur Ch. SANNIÉ par M. R. TOROSSIAN.

Celui-ci a réduit avec succès plusieurs sels quaternaires dérivés de la quinoléine, de l'isoquinoléine, du benzothiazole, du benzimidazole et du benzoxazole.

Ces travaux ont fait l'objet de plusieurs publications, et d'une thèse de Doctorat-ès-Sciences.

De même, aux U.S.A., W. M. WHALEY et C. N. ROBINSON et surtout B. WITKOP et ses collaborateurs ont réduit avec succès par BH4Na plusieurs sels quaternaires d'alcaloïdes à noyaux pyridiniques condensés (Ex. : iodométhylate de sempervirine).

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