Thèse présentée à l’Université Pierre et Marie Curie (Paris 6)
pour obtenir le titre de Docteur de l’Université
(Mention : Sciences)
par
Jean-Marc DILLENSCHNEIDER
ETUDE APPROFONDIE D’UN MODE NOUVEAU DE LACTONISATION OBSERVE AVEC CERTAINS DERIVES MALONIQUES TRIETHYLENIQUES.
APPLICATIONS A LA SYNTHESE DE DIVERS SYSTEMES g-LACTONIQUES
L’acide mévalonique comme intermédiaire fondamental dans les processus biosynthétiques
soutenue le 24 septembre 1979
devant la commission d’examen composée de :
Pierre Maitte, Jean-Jacques Basselier, Darius Molho, Michel Giraud, Claude Rabiller
INTRODUCTION
Un groupe important de substances d’origine naturelle, constitué de g- et de d- lactones sesquiterpéniques, présente des activités cytotoxiques et, dans certains cas, antitumorales.
Ces lactones se rattachent structuralement à cinq classes principales figurées ici par un constituant typique :
L'étude des relations structure-activité a montré que le motif a-méthylène lactone contribue en grande partie à la manifestation de ces activités.
Le mécanisme le plus généralement admis est l'alkylation, par addition de Michael, de nucléophiles biologiques contenant la fonction thiol, tels que la cystéine. ou des enzymes telles que la phosphofructokinase et la glycogène synthétase.
Cependant, bien que certaines de ces lactones aient montré des propriétés antitumorales in vivo chez l'animal, elles ne peuvent être utilisées chez l'homme par suite de leur trop grande toxicité.
C'est pourquoi, de nombreux travaux récents sont consacrés à la synthèse d'analogues structuraux de ces substances dans le but d'accéder à des produits susceptibles de conserver l'activité antitumorale en minimisant la toxicité.
Le présent travail est relatif à l'étude de réactions de lactonisation originales, réalisées en général par voie thermique, et permettant d'obtenir à partir de dérivés maloniques triéthyléniques (type 1 ou 2,) des systèmes lactoniques, tels 3, 4, 5 et 6 , dont certains sont aisément transformables en a-méthylène g- et d-lactones d'un type nouveau.
Le plan de notre exposé sera le suivant :
Chapitre 1 : Synthèse et étude stéréochimique des acides du type 1.
Chapitre II : Synthèse des lactones des types 3, 4, 5 et 6 et étude de leurs mécanismes d'obtention.
Chapitre III : Synthèse des a-méthylène g- et d-lactones.
CONCLUSION
Les dérivés maloniques (acides-esters et diacides) triéthyléniques substitués en g des fonctions carboxyliques par un groupement méthyle et en w par un atome de chlore sont susceptibles de conduire aisément à divers composés g- et d-lactoniques.
Leur préparation a été réalisée avec de bons rendements par la condensation d'aldéhydes a-éthyléniques b-chlorés avec le propylidène malonate de méthyle.
Le mécanisme de cette condensation est étroitement apparenté à celui de la réaction de Stobbe et il en résulte que la double liaison centrale est toujours de configuration E.
La résonance magnétique nucléaire en présence de sels et de chélates de lanthanides permet d'élucider, en partie, les configurations de ces systèmes éthyléniques polysubstitués.
Cette méthode est cependant limitée dans son principe même et doit être employée avec prudence dès que les substituants sont éloignés du site de complexation ou lorsque des conformations particulières de l'association substrat-agent complexant existent.
Pour cette raison, les attributions ont été confirmées par des arguments d'ordre chimique.
L'obtention de l'un ou l'autre des deux types de lactones pré-cités dépend de trois facteurs d'égale importance : la nature du dérivé malonique (acide-ester ou diacide), la configuration des doubles liaisons et les conditions de lactonisation employées.
Les d-lactones (dihydro-3,6 pyrannones-2) ne sont obtenues qu'à partir des diacides et par des voies diverses : traitement par une base pyridinique ou par l'ion acétate ou bien thermiquement (dans le cas particulier où la double liaison terminale est de configuration Z).
Ces résultats s'interprètent bien en considérant qu'il se forme le monoanion qui subit ensuite une cyclisation intramoléculaire.
La trop faible acidité des acides-esters interdit des réactions du même type.
La formation de g-lactones est générale à partir de l'un ou l'autre des dérivés maloniques sauf lorsque la double liaison terminale est de configuration Z .
Elle est facilement réalisée par simple activation thermique ou par chauffage dans des solvants apolaires.
Il a été démontré que, dans tous les cas, le produit initial de la réaction est une g-lactone bicyclique unique et de stéréochimie bien définie.
Cette lactone peut évoluer ensuite par une transposition 1,3 de l'atome de chlore obéissant aux règles de sélection ou par élimination d'acide chlorhydrique pour donner des dérivés tricycliques di-g-lactoniques.
Ces résultats peuvent être interprétés en considérant qu'il se forme initialement un zwitterion dont la charge positive est stabilisée par résonance sur l'ensemble du système éthylénique conduisant à un cation pentadiényle.
Celui-ci se cyclise alors, après isomérisation configurationnelle, en un cation cyclopentényle qui se stabilise par neutralisation avec la charge négative de l'anion carboxylate.
Cette cyclisation obéit apparemment aux règles de Woodward-Hoffmann car le produit formé possède la stéréochimie attendue.
Les dérivés a-méthyléniques d'un certain nombre des lactones obtenues ont été préparés en vue d'examiner leur éventuelle activité antitumorale.
MOTS CLEFS : acide / activité / antitumorale / atome / carboxylate / carboxylique / cation / chlore / condensation / configuration / cyclisation / dérivé / diacide / ester / éthylénique / étude / fonction / lactone / lactonique / lactonisation / malonique / mécanisme / méthyle / méthylène / réaction / résultat / stéréochimie / synthèse / toxicité / triéthylénique