In-Sokan : Acides benzeneboroniques
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Thèse présentée à l’Université Paul Sabatier de Toulouse
pour obtenir le Doctorat en Pharmacie

par



IN-SOKAN

RECHERCHES PHARMACOLOGIQUES SUR LES ACIDES BENZENEBORONIQUE ET p METHYLBENENEBORONIQUE



soutenue en juillet 1972

devant la commission d’examen :

F. Caujolle, président
D. Caujolle, G. Soula, Pham-Huu-Chanh, J. Cros, examinateurs




INTRODUCTION


Les organoboriques ont été synthétisés dans le but de freiner la vitesse d'élimination du bore minéral et par suite de prolonger ses activités pharmacologiques. Plusieurs d'entre eux ont manifesté une activité certaine sur le système nerveux central. Cette activité est variable suivant les groupements organiques greffés. Dès lors, il nous a paru intéressant d'étudier les relations structure-activité de ces organoboriques.


Par ailleurs, parmi les produits connus existe souvent une dépendance étroite entre les activités sur le système nerveux central et les activités cardiovasculaires. Il est nécessaire de les reconnaître pour donner à la molécule une spécificité indispensable afin d'éviter les effets secondaires néfastes.


C'est dans ce double but que nous rivons entrepris nos recherches. Nous avons choisi délibérément un modèle simple ; les deux composés organiques étudiés diffèrent entre eux par un radical méthyl.


C'est ainsi que nos études ont porté sur l'acide benzèneboronique et l'acide p.méthylbenzèneboronique confrontés à l'acide borique.


Les organoboriques ont été synthétisés dans le but de freiner la vitesse d'élimination du bore minéral, et par suite de prolonger ses activités pharmacologiques.


Plusieurs d'entre eux ont manifesté une activité certaine sur le système nerveux central. Cette activité est variable suivant les groupements organiques greffés.


Dès lors, il nous a paru intéressant d'étudier les relations structure-activité de ces organoboriques.


Par ailleurs, parmi les produits connus existe souvent une dépendance étroite entre les activités sur le système nerveux central et les activités cardiovasculaires. Il est nécessaire de les reconnaître pour donner à la molécule une spécificité indispensable afin d'éviter des effets secondaires néfastes.


Dans ce double but, nous avons entrepris des recherches. Nous avons choisi délibérément un modèle simple : les deux composés organoboriques étudiés ne diffèrent entre eux que par un radical méthyl. C'est ainsi que nos études ont porté sur l'acide benzèneboronique et l'acide p.méthylbenzèneboronique confrontés à l'acide borique.


I. L'acide borique stimule la motilité spontanée des animaux avant de la déprimer. Le greffage du radical benzène augmente à la fois l'action stimulante et dépressive de la molécule. Le greffage en para d'un méthyl sur le cycle aromatique à l'acide benzèneboronique atténue l'activité de l'acide benzèneboronique sur la motilité spontanée des animaux, bien qu'il rende l'action stimulante plus précoce.


Il en est de même des effets des trois acides sur l'activité musculaire des animaux traités (test du "rota rod", test de la traction), sur leur curiosité (test de la planche à trous), sur l'hyperthermie, sur l'hypothermie réserpinique, sur leur effet anorexigène et analgésique.


Aucun des trois acides étudiés (acides borique, benzèneboronique et p.méthylbenzèneboronique) n'est hypnotique. Mais l'acide benzèneboronique et l'acide p.méthylbenzèneboronique renforcent le pouvoir hypnotique du chloral et de l'hexobarbital.


L'efficacité relative des deux acides varie suivant la dose administrée : à 100 mg/kg I.P., l'acide benzèneboronique est le plus actif des deux, et à 200 mg/kg I.P., c'est l'acide p.méthylbenzèneboronique qui est le plus efficace.


Le radical benzène (phényl) confère à l'acide borique une activité anticonvulsivante, laquelle est atténuée si on greffe en para le radical méthyl au groupement benzène.


L'acide benzèneboronique et l'acide p.méthylbenzèneboronique sont actifs à l'égard de l'action convulsivante de l'électrochoc et du pentétrazol ; seul, l'acide p.méthylbenzèneboronique est légèrement actif et à forte dose à l'égard des convulsions provoquées par la strychnine.


Il apparaît ainsi que le point d'impact de ces deux acides se situe au niveau du cortex cérébral et pas au niveau de la moelle épinière.


Il en est de même des effets de ces trois acides sur l'activité de l'amphétamine (motilité spontanée des animaux traités par l'amphétamine, toxicité de groupe de l'amphétamine), sur les neurones dopaminergiques centraux et sur la potentialisation de la toxicité de la tryptamine.


Il est intéressant de relever l'efficacité de l'acide borique et de l'acide p.méthylbenzèneboronique sur la toxicité de groupe de l'amphétamine, sur les neurones dopaminergiques et sur la potentialisation de la toxicité de la tryptamine, ce qui les classe parmi les neuroleptiques et laisse entrevoir une activité inhibitrice de la monoamine oxydase potentielle.


L'étude de l'interférence de l'acide benzèneboronique et de l'acide p.méthylbenzèneboronique sur les actions de la 5-hydroxytryptamine a permis de distinguer nettement l'acide p.méthylbenzèneboronique de son homologue l'acide benzèneboronique dont les activités sur le système nerveux central sont similaires.


L'acide p.méthylbenzèneboronique pourrait ainsi se classer parmi las tranquillisants majeurs, ou antagonistes de la 5-hydroxytryptamine, ou inhibiteurs de la décarboxylase, Ces résultats confirment et étendent ceux établis depuis 1946 par CAUJOLLE et coll.


Le greffage du groupement benzène (phényl) ou p.méthylbenzène (tolyl) confère à l'acide borique une activité spasmolytique à prédominance neurotrope.


Cette activité est toutefois faible par rapport à celle de l'atropine et de la papavérine. L'activité antihistaminique de ces deux acides est plus accusée.


Dans tous les cas, l'activité spasmolytique de l'acide benzèneboronique est plus importante que celle de l'acide p.méthylbenzèneboronique : le rapport d'efficacité des deux acides varie entre 1,2 et 2,2.


III. Chez le chien chloralosé, l'acide borique n'a aucune action significative ni sur la respiration et le métabolisme général, ni sur l'hémodynamique systémique.


Le greffage d'un groupement benzène (phényl) ou p.méthylbenzène (p.tolyl) confère à la molécule une activité dépressive de la respiration tant sur le débit que sur le rythme avec diminution de la production de CO2 et de la consommation d'oxygène, avant de les augmenter. L'acide p.méthylbenzène-boronique est plus actif que l'acide benzèneboronique.


Le groupement benzène est responsable de la hausse tensionnelle tant systolique, diastolique que différentielle précédée toutefois d'une chute fugace non enregistrée sur nos tracés, alors que l'addition du radical méthyl en para raccourcit notablement cette hausse tensionnelle et installe une hypotension de longue durée.


Chez le rat anesthésié, l'acide borique détermine une chute tensionnelle, mais celle-ci est fugace, alors que celle provoqué, par l'acide benzèneboronique et l’acide p.méthylbenzèneboronique est plus importante et de plus longue durée.


Chez le chien chloralosé, l'acide benzèneboronique et l'acide p.méthylbenzèneboronique diminuent fortement, avant de les augmenter légèrement, les performances cardiaques (débit cardiaque, débit d'éjection systolique, index cardiaque et systotoxique, travail du ventricule gauche, travail d'éjection systolique), alors qu'ils dépriment la contractilité du myocarde avant de l'augmenter légèrement et pendant un court laps de temps.


Les deux acides accélèrent le rythme cardiaque des animaux traités.


L'acide borique augmente le débit coronaire et stimule la force contractile du coeur isolé de lapin, tandis que l'acide benzèneboronique et l'acide p.méthylbenzèneboronique dépriment la contractilité du myocarde avant de la stimuler, et seul l'acide p.méthylbenzèneboronique s'est montré constricteur des coronaires aux fortes doses.


II apparaît ainsi, à la lumière de nos recherches, que l'acide borique n'a pas d'action significative sur le système nerveux central, du moins dans les conditions expérimentales réalisées.


Le greffage du groupement benzène (phényl) ou p.méthylbenzène (p.tolyl) confère à sa molécule des activités certaines sur le système nerveux central, quoiqu'il faille des doses relativement élevées pour les obtenir.


On peut classer l'acide benzèneboronique et l'acide p.méthylbenzèneboronique parmi les tranquillisants ou neuroleptiques : l'acide benzèneboronique déprime en même temps l'activité musculaire des animaux traités et leur curiosité, l'action de l'acide p.méthylbenzèneboronique est plus faible dans ce domaine.


C'est en ce sens que l'acide p.méthylbenzèneboronique est une drogue plus valable, d'autant plus que son action antagoniste de la 5-hydroxytryptamine confirme l'hypothèse d'une activité tranquillisante et suggère une activité inhibitrice de la décarboxylase.


L'activité centrale des acides benzèneboronique et p.méthylbenzèneboronique est accompagnée d'une dépression respiratoire, d'une dépression des performances cardiaques et d'une augmentation de la résistance périphérique totale et de la résistance élastique des artères. Toutefois, ces syndromes disparaissent rapidement.





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