Kirkiacharian : Synthèse hétérocyclique
Site créé le 24 octobre 2004 Modifié le 7 avril 2006
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Thèse présentée à la faculté des sciences de l’Université de Paris
pour obtenir le grade de Docteur es sciences physiques

par



Berdj KIRKIACHARIAN

ETUDE ET NOUVELLES APPLICATIONS DE LA CONDENSATION THERMIQUE EN SYNTHESE HETEROCYCLIQUE



soutenue LE 20 OCTOBRE 1966

devant la commission d’examen :

C. Prévost, président
M. Julia, C. Mentzer, examinateurs




INTRODUCTION


La chimie des hétérocycles oxygénés du type coumarine revêt une importance toute particulière qui est à envisager sous un double point de vue :


1) Par leur présence dans la nature et l'intérêt que suscite leur étude biogénétique, ces composés jouent en effet un rôle fondamental en chimie végétale et dans la chimiotaxinomie.


2) Sur le plan de leurs applications pharmacologiques et médicales en tant qu'antivitamines K, capables d'abaisser la biosynthèse de la prothrombine et d'agir en tant qu'anticoagulants dans le cas des hydroxy-4 coumarines substituées en position 3.


Le travail que nous avons été amenés à réaliser s'est orienté vers la confirmation de la structure d'une coumarine naturelle, la daphnorétine. En effet, les arguments expérimentaux fournis par TSCHESCHE et ses collaborateurs pour prouver la structure de ce premier représentant naturel des bis-oxycoumarines, pouvaient être sujets à certaines réserves en ce qui con-cerne les positions respectives des groupements hydroxyle et méthoxyle dans la molécule naturelle.


Sachant que le phénylthio malonate d'éthyle réagit sur les phénols avec formation de phénylthio-3 hydroxy-4 coumarines, nous avons commencé dans une première étape par généraliser la condensation thermique à l'obtention des aryloxy-3 hydroxy-4 coumarines en tant que modèles.


Dans une seconde étape, nous avons essayé d'accéder aux bis-oxycoumarines d'où nous devions pouvoir confirmer la structure de la daphorétine, en partant d'un phénol et d'un malonate convenablement substitués.


Par la suite et en raison des résultats expérimentaux obtenus, nous nous sommes orientés vers la généralisation de la condensation thermique à une série d'éthéroxydes benzopyroniques afin de préciser les relations entre la structure des malonates et des phénols et la condensation.


Enfin, dans le but de contribuer à l'étude du mécanisme de ces synthèses et en raison des conditions mêmes qu'elles impliquent, nous avons été amenés à envisager l'intervention de radicaux libres et essayé d'établir des corrélations entre la température de leur formation et celle de la condensation thermique dans le cas de différents malonates d'éthyle monosubstitués.


Ces constatations ont pu être ainsi à l'origine de la préparation des chloro-3 hydroxy-4 coumarines, et par là des deshydroxy-4 coumarines non substituées en position 3, matières premières particulièrement intéressantes pour accéder aux coumarines naturelles.


Notre plan comporte de ce fait, des généralités relatives aux principales méthodes permettant d'accéder à ces hétérocycles et une première partie consacrée à l'obtention des éther-oxydes de coumarines et à la confirmation de la structure de la daphnorétine.


Enfin, une deuxième partie est réservée à des considérations relatives au mécanisme de la condensation thermique et aux possibilités de synthèse qui en ont résulté.




CONCLUSIONS GENERALES


Au cours de notre travail dont le but était de confirmer la structure de la daphnorétine, nous avons pu accéder par condensation thermique à une série d'éther-oxydes de benzo-5, 6 a et g-pyrones non décrites dans la littérature, par action de différents aryloxy-malonates et de l'a-phénoxy benzoyl acétate d'éthyle sur les phénols.


Ces résultats montrent que la présence d'un hétéroatome d'oxygène sur le méthylène actif du malonate ou du benzoyl acétate permet tout aussi bien de réaliser ce type de synthèses que celle d'un atome de soufre ou d'un substituant carboné.


La méthode d'ANSCHUTZ, nous a permis de vérifier la structure des aryloxy-3 hydroxy-4 coumarines tout en nous offrant la possibilité de la généraliser à ces dérivés.


La mise en oeuvre pour ces synthèses, d'une nouvelle voie d'accès aux aryloxy-malonates d'éthyle de nature aromatique et hétérocyclique, nous a permis de dégager l'influence de la structure du phénol et du malonate sur la réactivité.


Il a pu être noté que les groupements donneurs d'électrons, favorisent les rendements de la condensation thermique et plus particulièrement lorsqu'ils; sont situés en position méta sur le phénol. De même, la grande réactivité du dichloro-2,4 phénoxy malonate d'éthyle a été mise en évidence.


Les aryloxy-3 hydroxy-4 coumarines manifestent une grande stabilité vis à vis des acides iodhydrique et bromhydrique et en particulier il ne nous a pas été possible de couper la liaison éther-oxyde et d'éliminer le groupement aryle en 3 comme cela avait pu être observé dans le cas des phényl-thio-3 hydroxy-4 coumarines.


Néanmoins une hydrolyse acide prolongée provoque l'ouverture de l'anneau lactonique accompagnée d'une décarboxylation, ce qui permet l'obtention des hydroxy-2 w-phénoxy acétophénones difficilement accessibles par d'autres voies et par là des phénoxy chromones et flavones.


La synthèse d'éther-oxydes de coumarines, quinoléines et flavones a pu être également réalisée par condensation thermique ; en particulier, l'obtention des bis oxy-coumarines a rendu possible la synthèse totale de l'O-méthyl daphnorétine et de la tosyloxy-7 daphnorétine.


Afin d'accéder à l'O-méthyl daphnorétine, une nouvelle technique inspirée de la méthode décrite par ANSCHUTZ, nous a permis de remplacer l'hydroxyle en 4 des coumarines substituées en position 3 par un halogène, alors que cette substitution n'avait jamais été réussie jusqu'ici.


L'élimination de cet halogène par hydrogénolyse en partant de la bromo-4 0-méthyl daphnorétine conduit au méthyl éther de la molécule naturelle.


Par ailleurs, nous avons pu également confirmer par synthèse totale la structure de la daphnorétine. L'hydrogénolyse du dérivé ditosyloxy en 4,7 correspondant, s'accompagne en effet de l'élimination sélective du groupement tosyloxy en position 4 et permet d'obtenir l'ester tosylique en position 7.


L'identité de ce composé avec le produit de tosylation de la daphnorétine naturelle a pu être établie et les positions respectives du groupement phénolique libre et du méthoxyle ont pu être ainsi confirmées avec certitude.


L'étude d'une série de coumarines par spectrographie de masse a montré la possibilité de transméthylations probablement radicalaires sous l'influence du bombardement électronique sous vide à 250° C, ou de la pyrolyse.


La formation de radicaux libres par thermolyse et photolyse a pu être mise en évidence à l'aide d'un spectromètre de résonance paramagnétique électronique, dans le cas des malonates monosubstitués et du benzoyl acétate d'éthyle. Il en a été de même de la corrélation entre température d'apparition des radicaux et hétérocyclisations thermiques dans le cas des hydroxy-4 coumarines. Ces constatations ont permis d'accéder par une nouvelle voie, très aisée et rapide aux halogéno-3 hydroxy-4 coumarines et par là aux hydroxy-4 coumarines correspondantes.


L'élimination de l'hydroxyle en position 4 en partant de l'hydroxy-4 méthoxy-7 coumarine préparée par la précédente méthode a permis l'obtention de la méthoxy-7 coumarine ou herniarine.


Il est évident que ce composé n'est donné qu'à titre d'exemple dans le présent travail et que la synthèse d'autres coumarines naturelles est réalisable conformément à la même suite de réactions. En particulier, il est possible de préparer de cette façon des molécules dont l'accès est difficile, voire impossible, par les méthodes classiques.


Enfin, les résultats obtenus dans le but d'élucider le mécanisme de la condensation thermique ont permis, sinon de prouver entièrement celui-c: du moins d'en donner une interprétation appuyée sur des arguments expérimentaux, ouvrant ainsi la voie à l'étude des processus électroniques intimes au cours de ces réactions.







MOTS CLEFS : acétate / acide / anschutz / benzoyl / chimie / condensation / coumarine / daphnorétine / éther-oxyde / éthyle / étude / flavone / formation / groupement / halogène / hétérocycle / hydrogénolyse / hydroxy / hydroxyle / malonate / mécanisme / méthode / méthoxyle / naturel / obtention / oxycoumarine / phénol / phénoxy / résultat / structure / synthèse






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