INTRODUCTION

L'importante famille des Apocynacées est une de celles dont l'étude chimique a été le plus activement poussée depuis une dizaine d'années. On y trouve, en effet, un grand nombre de principes à activités pharmacodynamiques : alcaloïdes et glucosides.

Le Laboratoire de Pharmacie Galénique de la Faculté de pharmacie de Paris s'est spécialisé depuis vingt cinq ans dans l'étude des alcaloïdes en général, et plus particulièrement celle des alcaloïdes des Apocynacées.

Sous la direction de Monsieur le Professeur M-M. Janot, grâce à l'impulsion donnée à ce genre de recherches par Monsieur E. Goutarel, des résultats importants ont été acquis dans le domaine des alcaloïdes indoliques, dont les représentants sont particulièrement abondants dans la famille des Apocynacées.

On peut, en effet, diviser les alcaloïdes de cette famille en deux grands groupes : alcaloïdes indoliques et alcaloïdes-stéroïdes. Jusqu'à présent, le seul genre botanique important des Apocynacées renfermant des alcaloïdes stéroïdes était le genre Holarrhena.

Messieurs le Professeur M-M. Janot et R. Goutarel ont bien voulu me confier, dès mon arrivée au laboratoire, l'étude des Apocynacées africaines du genre Funtumia, sur lesquelles peu de travaux avaient été entrepris jusqu'alors.

Nous avons eu la chance de retirer des trois espèces étudiées du genre Funtumia de nouvelles bases stéroïdes, appartenant à la série du (5a) pregnane.

La simplicité apparente des structures de ces alcaloïdes nous a conduit à les envisager comme des précurseurs ou intermédiaires importants dans la biosynthèse des alcaloïdes stéroïdes à structures moléculaires plus complexes.

Ce travail comportera donc, non seulement l'extraction et la détermination des structures des alcaloïdes isolés, mais aussi une part importante réservée à la synthèse de ces bases stéroïdes ainsi que des intermédiaires permettant d'élucider leurs structures.

CONCLUSION.

Le présent travail comporte la chimie des nouveaux alcaloïdes stéroïdes des Funtumia, Stapf (Apocynacées).

1 - J'ai isolé neuf bases stéroïdes et établi les structures stéréochimiques de sept d'entr'elles, par des méthodes de dégradation et de synthèse stéréospécifique.

Alcaloïdes retirés des feuilles de Funtumia latifolia ;

Funtumine VIII

Funtumidine XVII

Alcaloïdes des écorces de Funtumia Latifolia :

Latifoline

Funtumafrine C XXXIII

Acaloïdes des feuilles de Funtumia africana

Funtuphyllamines A, B, C, XXVI, XX VI II, XXXI.

Funtumafrines B, C, XXXII, XXXIII

Alcaloïdes des feuilles de Funtumia elastica :

Iréhine

La funtumine de formule C21H35ON, est une aminé primaire cétonique. Son spectre IR présente une bande C=0 à 1695^cm-1. Son spectre UV est pratiquement transparent. Le spectre IR du chlorhydrate présente les bandes caractéristiques du NH₃⁺. La confirmation chimique du carbonyle cétonique est réalisée par l'obtention d'une oxime et d'une hydrazone.

D'autre part, par réduction selon WoIff-Kishner, la funtumine conduit à une dihydrodésoxofuntumine en C21H37N. Cette dernière donne un benzylidènedihydrodésoxofuntumine en C28H41N, ce qui confirme la présence d'un groupe NH2 dans la funtumine.

Par acétylation, la funtumine conduit à la N-acétylfuntumine dont le spectre IR présente les bandes caractéristiques d'un amide cétonique.

La funtumine est un 3a-amino 20-oxo (5a)pregnane.

En effet, la dihydrodésoxo-funtumine XII, par désamination selon Ruschig, conduit au 3-oxo (5a)pregnane XIV. Par cette réaction, le NH doit être placé à la position C3.

La dihydrodésoxo-funtumine par méthylation selon Eschweiler-Clarke, donne le 3a-diméthylamine (5a)pregnane préparé par Haworth.

Ce dérivé est aussi obtenu par réduction selon Wolff-Kishner de la N-diméthylfuntumine XII.

La position axiale du NH2 est confirmée par ;

a) dégradation d'Hofmann de l'hydroxyde de triméthyl-funtuminium en D2 20-oxo (5a)pregnène XV.

b) synthèse stéréospécifique de la funtumine à partir du 3-cétoxime 20b-hydroxy (5a)pregnane par hydrogénation en milieu acétique en présence de platine et oxydation chromique du 3a-amino 20b-hydroxy (5a)pregnane XX, obtenu en 3a-amino 20-oxo (5a)pregnane.

Par désamination selon Buschig ou Pappo, la funtumine conduit au 3-20-dioxo (5a)pregnane XVI.

La funtumidine XVII répond à la formule C21H37ON. Elle conduit par acétylation à la O-N-diacétylfuntumidine XVIII, dont le spectre IR présente les bandes d'amide primaire et d'ester.

Le spectre IR du chlorhydrate présente les bandes NH₃. Le pKa (9,28) de la funtumidine est conforme à celui d'une amine primaire.

L'oxydation chromique de la funtumidine conduit à la funtumine. La funtumidine est une dihydrofuntumine et plus précisément un 3a-amino 20-hydroxy (5a)pregnane.

La stéréochimie en 20 est déterminée comme suit :

La réduction stéréospécifique, par le borohydrure de K ou l'hydrogène en présence de platine, de la funtumine, conduit de façon préférentielle à l'isomère (20b-hydroxy) de la funtumidine ou isofuntumidine XX.

La réduction de la funtumine par le sodium dans l'éthanol conduit en majeure partie à la funtumidine qui doit, de ce fait, posséder la configuration (20a-hydroxy).

La désamination, selon Ruschig, de la funtumidine et de l'isofuntumidine, conduit respectivement au 3-oxo 20a-hydroxy (5a)pregnane XXI et 3-oxo 20b-hydroxy (5a)pregnane XXII.

b) La différence de rotation moléculaire entre l'ester et l'hydroxyle correspondant, dans la funtumidine, l'isofuntumidine et les dérivés désaminés XXI et XXII, confirme la configuration 20a-hydroxy de la funtumidine et celle 20b-de l’isofuntumidine.

A titre de comparaison, j'ai préparé l'isomère en 3 de la funtumidine, c'est-à-dire le 3b-amino 20a-hydroxy (5a)pregnane.

La funtuphyllamine A XXVI répond à la formule C21H37ON. Le spectre IR du chlorhydrate indique la présence de NH₃⁺.

Par acétylation, elle conduit à la O-N-diacétylfuntuphyllamine A XXVII donnant un spectre IR à bandes : ester et amide primaire.

Par désamination, elle conduit au 3b-hydroxy 20-oxo (5a)pregnane XXX.

La funtuphyllamine A est donc un 3b-hydroxy 20-amino (5a)pregnane. La stéréochimie en 20 du NH2 est démontrée par synthèse.

En effet, par hydrogénation en milieu acétique, en présence de platine du 3b-hydroxy 20-cétoxime (5a) pregnane XXXa, qui oriente de préférence le NH2 en 20%, on obtient la funtuphyllamine A. L'amine primaire obtenue donne un dérivé N-benzylidène.

La funtuphyllamine B XXVIII est démontrée comme étant la N-méthyl-funtuphyllamine A.

On passe, en effet, de la funtuphyllamine A à la funtuphyllamine B, par formylation du –NH2 puis réduction à l'hydrure d'aluminium lithium du N-formyl en N-CH3.

Par la réaction de Ruschig, la funtuphyllamine B conduit aussi au 3b-hydroxy 20-oxo (5a)pregnane XXX.

La funtuphyllamine C XXXI, en C23H41ON, est démontrée comme étant la N-diméthyl-funtuphyllamine A.

Par méthylation selon Eschweiler, les funtuphyllamines A et B conduisent à la funtuphyllamine C, qui est la 3b-hydroxy 20a-diméthylamino (5a)pregnane.

La funtumafrine B XXXII, en C22H37ON, est une amine secondaire cétonique, identique au produit d'oxydation chromique de la funtuphyllamine B. Elle correspond au 3-oxo 20a-méthylamino (5a) pregnane.

La funtumafrine C XXXIII, en C23H39ON, donne un chlorhydrate dont le spectre IR indique la présence d'un NH+ et d'un carbonyle cétonique.

Elle est identique au produit d'oxydation de la funtuphyllamine C.

Sa structure est 3-oxo 20a-diméthyl-amino (5a)pregnane.

-II - Les alcaloïdes des Funtumia peuvent constituer une matière première et une voie d'accès pour la synthèse d'hormones stéroïdes en particulier la funtumine, la funtumidine et la funtuphyllamine A, en raison de la teneur considérable des feuilles en ces principes.

La funtumine, par la seule réaction de Ruschig ou de Pappo, conduit au 3-20-dioxo (5a)pregnane ou dihydroprogestérone XVI.

En trois étapes, la funtumine conduit au 3-oxo 17b-hydroxy (5a)androstane ou androstanolone ou dihydrotestostérone XLVIII.

La funtumidine, l'isofuntumidine, la funtuphyllamine A constituent d'excellentes matières premières pour la synthèse univoque des cétones-alcools en position 3 et 20 du squelette stéroïde.

-III - Les dérivés substitués en 18 ont un intérêt récent dans la série des stéroïdes.

J'ai préparé le 18-(20)-oxydo 3a-amino (5a)pregnane LVIII à partir de la funtumidine XLII, puis par désamination et création de l'amine équatoriale, j'ai obtenu le 3b-amino,18-(20)-oxydo (5a)pregnane LX.

Les alcaloïdes des Funtumia de structures assez simples peuvent être considérés comme intermédiaires dans la synthèse des alcaloïdes plus complexes, notamment la conessine et la paravallarine.

A partir de la funtuphyllamine B, Joger et Coll. ont réalisé la synthèse de la conanine représentant le squelette des alcaloïdes des Holarrhena.

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