Khuong-Huu : Alcaloïdes du Malouetia bequaertiana
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Thèse présentée à la faculté des sciences de l’Université de Paris
pour obtenir le grade de Docteur es sciences naturelles

par



Françoise Khuong-Huu

ALCALOIDES DU MALOUETIA BEQUAERTIANA E. WOODSON (APOCYNACEES).

Isolement et détermination des structures




soutenue le 20 décembre 1962

devant la commission d’examen :

Prévost, président
M. Julia, Cadiot, examinateurs




INTRODUCTION


La chimie et la pharmacologie des alcaloïdes sont des domaines qui intéressent particulièrement le pharmacien et le spécialiste des substances d'origine naturelle.


Aussi, depuis près de trente ans, le laboratoire de Pharmacie galénique de la Faculté de Pharmacie de Paris, sous la direction de M. le Professeur JANOT, et grâce à l'impulsion donnée à ces recherches par M. le Docteur GOUTAREL, s'est-il spécialisé dans l'étude des alcaloïdes et, plus spécialement, de ceux extraits de la Famille des Apocynacées.


Les premiers travaux portèrent sur les alcaloïdes indoliques des Apocynacées, lesquels, nullement abandonnés, continuent à fournir d'importants résultats.


Depuis 1958, une partie de l'activité du laboratoire se consacre à l'étude des alcaloïdes stéroïdiques, laquelle est depuis 1961 concentrée à l'Institut de Chimie des Substances Naturelles de Gif-sur-Yvette.


Dans le cadre de l'étude systématique des espèces de la famille des Apocynacées, MM. M.-M. JANOT et R. GOUTAREL ont bien voulu me confier l'étude du Malouetia bequaertiana E. WOODSON.


Le plan adopté pour l'exposé de ce travail est le suivant :



A. Partie théorique :


1.Généralités botaniques et historiques sur le genreMalouetia.


II. Extraction des alcaloïdes des différentes parties étudiées du Malouetia bequaertiana.


III. Généralités sur les alcaloïdes stéroïdes des Apocynacées.


IV. Etude des alcaloïdes extraits du Malouetia bequaertiana.


1) Structure et synthèse partielle de la malouétine


2) Synthèse partielle des 3 stéréoisomères de la malouétine dans la série du prégnane-5a.


3) Etude des spectres de résonance magnétique nucléaire de quelques stéroïdes aminés.


4) Structure de la malouphylline.


5) Notes sur la malouphyllamine.



CONCLUSION


L'étude des alcaloïdes extraits du Malouetia bequaertiana E. WOODSO.N (Apocynacées) constitue le sujet de cette thèse.


Six alcaloïdes stéroïdiques ont pu être isolés des différentes parties étudiées de la plante dont trois :


funtuphyllamine B (écorces de racines) LXVII


funtuphyllamine C (feuilles) LXVIII


funtumafrine C (feuilles) V


étaient connus, ayant été isolés des feuilles du Funtumia africana (Apocynacées), par Q. KHUONG-HUU.


Les trois autres :


malouétine (écorces de tiges, de racines et de troncs) I


malouphylline (feuilles) XXXII


malouphyllamine (feuilles) LXXII


sont nouveaux et la détermination de leurs structures a pu être réalisée.


La malouétine, I, alcaloïde curarisant, est le bis-triméthylammonium-3b-20a prégnane-aa.


Cette structure a été déterminée par des réactions chimiques de dégradation et par synthèse partielle à partir de la funtumafrine C, V.


Cette dernière étant présente dans les feuilles du Malouetia bequaertiana peut être considérée comme un précurseur naturel de la malouétine.


D'autre part, les synthèses partielles des trois stéréoisomères de la malouétine, dans la série du prégnane-5a, c'est-à-dire les bis-trimethylammonium-3b-20b, 3a-20a et 3a-20b, ont été faites.


Les dérivés du bis-triméthylammonuim-3b-20b prégnane-5a ont été préparés à partir de la prégnane-5a dione-3-20, sur laquelle ont été greffées des fonctions aminées en 3 et 20 par réduction de la dioxine.


La synthèse des bis-triméthylammonium-3a-20a et 3a-20b a été faite à partir de la funtumine ou amino-3a oxo-20 prégnane-5a, alcaloïde du Funtumia latifolia, par réduction de son oxime.



Réduction de la malouphyllamine par l'hydrure d'aluminium-lithium, Dihydrodesoxomalouphyllamine, LXXIII.


250 mg de malouphyllamine sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute 250 mg d'hydrure d'alummium-lithium et on porte 72 h à reflux au bain d'huile. L'excès d'hydrure est détruit par de l'éther aqueux. On filtre sur papier. Le précipité d'alumine formé est lavé avec de l'éther. L'éther de lavage et le filtrat sont sèches sur sulfate de sodium et par évaporation à sec sous pression réduite fournissent 250 mg d'un produit huileux purifié par chromatographie sur 7,5 g d'alumine d'activité III (6 % d'eau).


Les fractions benzéniques fournissent 200 mg d'une huile incolore qui est transformée en chlorhydrate, cristallisable de l'éthanol, F > 300°, [a]D + 29 (c = 1, éthanol). Analyse C24H42N2, Cl2, 2OH2 :

Calc. % :

C

H

N

Cl

 

61,68

10,35

5,99

15,11

Tr.

61,49

10,00

6,30

14,73.



Désamination oxydante selon Ruschig de la dihydrodesoxomalouphyllamine — Oxo-3 conanine-5a, LXI.


A 150 mg de dihydrodesoxomalouphyllamine en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute, par petites portions, 50 mg de N-chloro-succinimide, à froid, avec agitation. Après 1 h d'agitation, la solution est lavée à deux reprises par de l'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium évaporée à sec, et le résidu est traité 1 h à reflux sous azote, par 10 ml de méthanolate de sodium.


La solution est versée, après refroidissement, dans 100 ml d'acide sulfurique 4 N. Après 12 h de contact, on alcalinise avec de la soude et extrait par du chlorure de méthylène 144 mg d'une huile jaune qui, après dissolution dans le benzène, est purifiée par chromatographie sur 5 g d’alumine.


L'éluat est recueilli par fractions de 25 ml.

Eluant

Fractions

 

 

Benzène...................

1-5

35 mg

huile blanche

Ether .......................

6-9

38 mg

huile jaune

Méthanol ................

10-11

71 mg

huile jaune


Les fractions benzéniques fournissent, par sublimation, à 100° sous 0,01 mm, 25 mg d'oxo-3 conanine-5a, F = 145-146°, identique à celle préparée à partir de la dihydroconessine (même spectre IR, même Rf, le point de fusion du mélange ne subit aucune dépression).


D'autre part, la réduction des cétoximes en 20 conduisant au mélange des dérivés amino-20a et 20b, les méthodes stéréospécifiques d'introduction d'une fonction aminée ont été étudiées pour la synthèse du bis-diméthylamino-3a-20b prégnane-5a, à partir de la funtumidine ou amino-3a hydroxy-20a prégnane-5a, alcaloïde du Funtumia latifolia :


— l'action de la diméthylamine sur le tosylate de diméthylfuntumidine ne conduit pas au dérivé amino-20b cherché, mais donne, par élimination du groupe tosyle, le diméthylamino-3a pregn-5a ène-20 ;


— la réduction du dérivé azido-20b conduit bien au dérivé amino-20b, mais, avec un rendement assez faible, par suite d'une hydrogénolyse secondaire engendrant la chaîne éthyle du prégnane-5a.


La malouphylline, XXXII, est l'acétamido-3b diméthylamino-20a prégnane-5a al-18. Cette structure a été déterminée par des méthodes chimiques de dégradation et par des méthodes physiques faisant appel à l'étude des spectres de résonance magnétique nucléaire.



La malouphylline est le premier alcaloïde isolé possédant une fonction aldéhydique en 18 d'un stéroïde, laquelle est stabilisée par le voisinage du groupe diméthylamino en 20 a.


Cette fonction fait de la maloiiphylline un intermédiaire possible dans la biosynthèse des alcaloïdes du groupe de la conanine, dont la malouphyllamine LXXII est un représentant, le passage de la malouphylline au système conanine étant réalisable chimiquement.


La malouphyllamine, LXXII, est l'acétamido-3b conanine-5a.


Cette structure a été déterminée par des réactions chimiques aboutissant à l'oxo-3 conanine-5a, produit précédemment préparé par SORM d'une part, JEGER d'autre part, et, par synthèse partielle à partir de l'oxo-3 conanine-5a.


Cette structure a été confirmée par l'étude du spectre de masse de la malouphyllamine, comparativement aux spectres de masse de divers stéroïdes aminés et par celle du spectre de résonance magnétique nucléaire.






MOTS CLEFS : activité / alcaloïde / alumine / apocynacée / bequaertiana / conanine / dégradation / dérivé / diméthylamine / écorce / étude / feuille / fonction / fraction / funtumafrine / funtumia / funtuphyllamine / huile / hydrure / latifolia / malouetia / malouétine / malouphyllamine / malouphylline / méthode / prégnane / racine / réduction / spectre / stéroïde / structure / synthèse






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