Dans ce mémoire nous décrirons la synthèse et les propriétés de divers composés, en particulier des hétérocycles hautement condensés issus de l'amino-1 pyrène (I ; R=NH2) présentant une activité biologique éventuelle, notamment dans le domaine des recherches entre structure moléculaire et pouvoir cancérogène.

Le squelette de base de nos molécules est celui du pyrène (I ; R=H) connu depuis 1837, année où LAURENT l'isola du goudron de houille, sans toutefois le purifier. Trouvé ensuite dans le minerai de Cinabre par GOLDSCHMIEDT, le pyrène fut étudié chimiquement par de multiples chercheurs, citons notamment GRAEBE et BAMBERGER.

Mais l’intérêt pour les composés comportant un noyau pyrène dans leur molécule rebondit à l’époque où débuta l’étude systématique des hydrocarbures aromatiques vis-à-vis de leurs propriétés oncogènes.

Si le pyrène n'est pas actif aussi bien par badigeonnage, injection, que par inclusion de cristaux, des composés tels que le benzo-1, 2 pyrène (II) et le dibenzo-1, 2-7, 8 pyrène (III) sont très puissamment tumorigènes.

Le premier cité de ces corps fut étudié par COOK, LACASSAGNE, ROUSSY, pour ne citer que les plus célèbres parmi des centaines de références.

Le second fut expérimenté par LACASSAGNE, ZAJDELA, BUU-HOÎ et Mme CHALVET.

Ces composés sont présents dans la suie, le goudron de houille, le goudron de tabac, les gaz d’échappement des voitures, ce qui justifierait, si besoin en était, 1'intérêt de la poursuite de telles recherches dans le domaine du pyrène.

En outre, il a été montré que même dans les structures défavorables pour la cancérogenèse, des hydrocarbures actifs ont été obtenus par l'introduction d'un groupe pyrène dans leur molécule. Par exemple, le naphtacène non actif conduit à la formation du naphto[2,3-a] pyrène (IV) qui, lui, est cancérogène.

D'autre part, si l'on remplace dans une molécule d'hydrocarbure un atome de carbone par exemple, par un atome d'azote, l'hétérocycle obtenu révèle souvent une activité oncogène supérieure à celle de l'hydrocarbure correspondant.

C'est le cas notamment dans la série des benzacridines. Par exemple la dibenzo (a-f) acridine (V) est très active. De nombreuses autres benzacridines furent synthétisées et étudiées.

Ces recherches se révélèrent particulièrement fructueuses, aussi un préalable favorable existait pour la synthèse de substances comportant dans leur molécule, d'une part le noyau pyrène, d'autre part un ou plusieurs hétéroatomes (azote, arsenic, soufre, par exemple).

Pour accéder à de tels composés nous avons utilisé l'amino-1 pyrène (I ; R = NH2) comme matière première. Ce corps a déjà été préparé par transposition de BECKMANN sur l'acétamino-1 pyrène, puis par réduction du nitro-1 pyrène au moyen de l'hydrosulfite de sodium et également par réduction du dérivé nitré par l'hydrate d'hydrazine.

Pour notre part nous avons adopté la technique inspirée de LINSKER et EVANS, c'est-à-dire réduction du nitro-1 pyrène par le fer dans l'acide acétique.

Nous avons préparé plusieurs dérivés de caractérisation de l'amine (I ; R=NH2) non encore signalés :

a) quelques sulfamides, par condensation avec divers sulfochlorures; par exemple : le N-(tosyl amino)-1 pyrène (VI)

b) quelques phtalimides; par exemple: le N-(pyrényl-l) phtalimide (VII) : R = H.

Mais dans le cadre des recherches sur les relations entre structure moléculaire et pouvoir cancérogène, l'essentiel de nos synthèses consistait à préparer des corps ayant une structure analogue à celle des benzacridines, et provenant de la condensation de notre amino-1 pyrène :

avec l'alpha naphtol pour donner :

la pyréno [l',2':2,3] , benzo-7,8 quinoléine (VIII)

et

la pyréno [1’,2':2,3] , méthyl-4, benzo-7,8 quinoléine (IX) ;

b) avec le bêta naphtol pour donner :

la pyréno [1’,2’ :1,2,3], bonzo-5,6 quinoléine (X)

et

la pyréno [1’,2’:2,3], méthyl-4, benzo-5,6 quinoléine (XI).

Une étude spectroscopique dans le domaine de l'ultra-violet a été effectuée sur certains de ces dérivés.

Pour accéder aux corps (IX) et (XI), nous avons isolé les aminés secondaires suivantes :

la N-(pyrényl-l') naphtylamine-1 (XII)

et

la N-(pyrényl-l') naphtylamine-2 (XIII)

Les composés (VIII), (IX), (X), (XI), sont actuellement testés du point de vue de leur activité cancérogène dans les laboratoires du Docteur ZAJDELA, à l'Institut du Radium.

Une autre famille biologiquement intéressante est celle de substances contenant simultanément dans leur squelette, un atome d'arsenic et un atome d'azote. Un grand nombre de celles-ci ont été préparées et étudiées.

Par l'intermédiaire des composés (XII) et (XIII), condensés avec le trichlorure d'arsenic, nous avons isolé :

la pyréno [1’,2’ :3,2] benzo-7,8 chloro-1 aza-4 dihydro-1,4 arsinoline (XIV)

et

la pyréno [1’,2’:3,2] benzo-7,8 chloro-1 aza-1 dihydro-1,4 arsinoline (XV).

La condensation des aminés (XII) et (XIII) avec le soufre a conduit à :

la pyréno [l',2':2,3] naphto [2",1":5,6] dihydro-1,4 thiazine (XVI).

et

la pyréno [1’,2’:2,3] naphto [l",2":5,6] dihydro-l,4 thiazine (XVII).

De plus, en adaptant à notre matière première (I ; R=NH2) diverses réactions classiques, nous avons pu aboutir à des hétérocycles de structure intéressante :

a) le pyréno [1’,2':2,3] dicéto-4,5 pyrrole (XVIII) que l'on pourrait appeler trivialement "pyrénisatine",

b) le (pyrényl-l')-l diméthyl-2,5 pyrrole (XIX),

c) la pyréno [l', 2’ :2,3] méthyl-6 pyridine (XX).

En outre, il nous a semblé intéressant de compléter cette étude en préparant l'hydroxy-l pyrène déjà connu, et en condensant son éther méthylique (XXI) avec plusieurs anhydrides halogénophtaliques et halogéno, nitro, halogénonitronaphtaliques pour donner des complexes d'addition monomoléculaires.

Enfin nous avons isolé sous forme de picrate , l'éther diéthylaminoéthylique de l'hydroxy-1 pyrène (XXII)

Nous exposerons notre travail selon le plan suivant :

1-re partie : Matière première et ses dérivés de caractérisation.

2-me partie : Synthèse des hétérocycles à structure de benzacridine, phénarsazine et de phénothiazine.

3-me partie : Composés divers.

4-me partie : Conclusion.

5-me partie : Références bibliographiques.

Nous nous sommes efforcés, dans ce mémoire, d'employer, dans la mesure du possible, une nomenclature conforme aux règles de l'Union Internationale de Chimie Pure et Appliquée, qui sont énoncées dans le fascicule n°10 du Bulletin de la Société Chimique de France, Octobre 1958.

CONCLUSION