Historique

qu’on peut considérer comme un produit disubstitué de la harmine. L'eau de brome conduirait à la bromonitroharmine C13 H10 Br (NO2) N2 O.

Par l’action du chlorate de potassium sur une solution chlorhydrique de harmine, Fritzsche réussit à préparer la dichloroharmine C13 H10 Cl2 N2 O.

II faut arriver aux travaux de O. Fischer, Tauber et Buck pour avoir des indications plus précises sur la harmaline et la harmine.

Ils confirmèrent les formules de Fritzsche et fixèrent à 256°-257° le point de fusion de la harmine et à 238° celui de la harmaline.

Indépendamment des procédés indiqués par Fritzsche on peut transformer la harmaline en harmine par une oxydation ménagée au moyen du permanganate de potassium en liqueur étendue : la harmaline est donc une dihydroharmine.

Réduction de la harmaline et de la harmine. — On n'a pas réussi, jusqu'ici, à fixer 2at d'hydrogène sur la harmine, dans le but d'obtenir la harmaline. En effet, quand on réduit la harmine par le sodium et l'alcool, il se forme un dérivé tétrahydrogéné : la tétrahydroharmine C13 H16 N2 O, P. F. 199°.

La harmaline, réduite dans les mêmes conditions, donne naissance à la dihydroharmaline C13 H16 N2 O, P. F. 199° qui, par ses propriétés et son point de fusion, se montre identique à la tétrahydroharmine.

Présence d'un méthoxyle. — La harmaline et la harmine chauffées à 140°-150°, en tubes scellés, avec de l'acide chlorhydrique concentré, fournissent du chlorure de méthyle et deux produits basiques ayant les caractères d'un phénol : ce sont le harmalol C12 H11 (OH) N2, P. F. 212°, qui dérive de la harmaline, et le harmol C12 H9 (OH) N2, P. F. 231°, qui se forme avec la harmine, conformément aux équations :

C13 H14 N2 O + H Cl = CH3 Cl + C12 H11 (OH) N2
C13 H12 N2 O + H Cl = CH3 Cl + C12 H9 (OH) N2

Ces expériences montrent que l'atome d'oxygène des alcaloïdes du Peganum harmala fait partie d'un methoxyle (OCH3) qui, par l'acide chlorhydrique, se transforme en oxhydryle phénolique OH.

Méthylharmaline C13 H13 N2 O, CH3 et méthylharmine C13 H11 N2 O, CH3. — La harmaline et la harmine se combinent à 1 mol d'iodure de méthyle ; les dérivés d'addition ainsi obtenus sont de véritables iodhydrates décomposables par la potasse, avec production de méthylharmaline C13 H13 N2 O, CH3, P. F. 162° et de méthylharmine C13 H11 N2 O, CH3, P. F. 209°. La harmaline et la harmine sont donc des bases secondaires et l'un de leurs atomes d'azote fait partie d'un groupement NH.

L'existence d'une acétylharmaline C13 H13 N2 O, C2 H3 O et celle de l'acide harminesulfonique C13 H11 N2 O, SO3 H constituent, d'après 0. Fischer, de nouvelles preuves en faveur de la nature secondaire des alcaloïdes du Peganum.

Harmane C12 H10 N2. — Les réducteurs, tels que l'acide iodhydrique, la poudre de zinc, sont sans action sur la harmaline et la harmine.

O. Fischer réussit cependant, par une méthode détournée, à obtenir une base non oxygénée dérivée de la harmine. Il prépare tout d'abord le harmol C12 H9 (OH) N2 qu'il transforme en aminoharmane C12 H9 (NH2) N2. La solution alcoolique d'aminoharmane, additionnée d'acide chlorhydrique et traitée par l’azotite de sodium, donne le harmane C12 H10 N2, fondant à 230°. Cette base non oxygénée se rapproche beaucoup de la harmine par ses propriétés.

Oxydation du harmol par la potasse : acide harmolique C12 H10 N2 O5. — La potasse en fusion transforme le harmol en un nouveau composé à fonction acide et que 0. Fischer appelle acide harmolique C12 H10 N2 O5. Cet acide se décompose par distillation dans le vide et l'on voit se sublimer une nouvelle base C11 H10 N2 O qui possède le caractère d'un phénol.

Tétrabromoharmine C13 H12 N2 O Br. — L'eau de brome donne avec les solutions de harmine dans l'acide sulfurique étendu un précipité orange. Ce composé, de formule C13 H12 N2 O Br4, perdrait tout son brome par l'action de l'alcool bouillant, de l'anhydride sulfureux ou des carbonates alcalins.

Oxydation de la harmaline et de la harmine par l'acide chromique : acide harmique C10 H8 N2 O4.— La harmaline et la harmine, oxydées par l'acide chromique en présence d'acide acétique, donnent naissance au même produit d'oxydation, l'acide harmique C11 H10 N2 O4.

Dans les mêmes conditions, la méthylharmine fournirait l'acide méthylharmique C11 H10 N2 O4.

Ces deux acides, sous l'action de l'acide chlorhydrique concentré, perdent 1 mol d'anhydride carbonique et se transforment en composés capables de s'unir à la fois aux acides forts et aux alcalis ; ce sont l'acide apoharminecarbonique C9 H8 N2 O2, et l'acide méthylapoharminecarbonique C10 H10 N2 O2. Apoharmine C8 H8 N2. — L'acide harmique et l'acide apoharminecarbonique, chauffés à 300° dans le vide, se décomposent, tandis qu'il se sublime une base non oxygénée : l'apoharmine C8 H8 N2, selon les équations

C10H8 N2 O4 = 2CO2 + C8 H8 N2
C9 H8 N2 O2 = CO2 + C8 H8 N2

L'apoharmine, P. F. 186°, est une base dont les sels sont généralement très solubles dans l'eau. Elle forme avec l'acide nitrique la nitroapoharmine C8 H7 (NO2) N2.

Sa solution dans l'acide sulfurique étendu donne avec l'eau de brome la tétrabromoapoharmine C8 H8 N2 Br4.

L'apoharmine se combine à 1 mol d’iodure de méthyle. Le produit obtenu C8 H8 N2 CH3, traité par la potasse, fournit une base méthylée, la méthylapoharmine C8 H7 N2 CH3 qui, d'après O. Fischer, fond à 77-78° : l'apoharmine est donc une base secondaire.

Dihydroapoharmine. — L'apoharmine, chauffée à 155°-165°, avec de l'acide iodhydrique (D = 1,75), fixe 2at d'hydrogène et se transforme en dihydroapoharmine C8 H10 N2 (P. F. 48-49°).

Acide m-nitranisique. — En oxydant la harmaline par l'acide azotique (D = 1,48), O. Fischer a isolé un acide fondant à 188-189°, dont les propriétés sont celles de l'acide m-nitranisique C8 H7 NO5 représenté par la formule suivante

II est à remarquer que la harmine, oxydée dans les mêmes conditions que la harmaline, ne donne pas d'acide m-nitranisique, mais fournit surtout de l'acide harmique.

Tel était l'état de la question au moment où j'ai entrepris des recherches sur les alcaloïdes du Peganum harmala. Les résultats obtenus ont été sommairement exposés dans diverses Notes publiées aux Comptes rendus de l'Académie des Sciences.

De leur côté, Perkin et Robinson, d’une part, O. Fischer et Bœsler, d'autre part, firent connaître de nouvelles propriétés de la harmaline et de la harmine.

Tout d'abord, Perkin et Robins on, montrent que les alcaloïdes du Peganum harmala se combinent à l'aldéhyde benzoïque, avec élimination de 1 mol d'eau.

C'est ainsi que la harmine et l'aldéhyde benzoïque s'unissent à molécules égales pour former la benzylidèneharmine C12 H9 N2 O – CH = CH- C6 H5. Cette base, en solution pyridique, traitée par le permanganate de potassium, est convertie en acide norharmine carbonique C10 H9 N2 O - CO2 H lequel, chauffé avec la glycérine, perd CO2 et donne naissance à la norharmine C12 H10 N2 O, substance ayant des propriétés analogues à celles de la harmine.

La harmaline se comporte, à l'égard de l'aldéhyde benzoïque, d'une manière un peu différente : dans ce cas, 2 mol de harmaline et 1 mol d'aldéhyde entrent en réaction pour former la benzylidènediharmaline

(C13 H13 N2 O)2 = CH — C6H5

O. Fischer et Bœsler réussissent à combiner 1 mol de harmaline et 2 mol de sels de divers composés diazoïques. Avec le chlorure de diazo-p-toluène, on obtient, le composé C27 H26 N6 O ; avec le chlorure de diazobenzène, il se forme le corps C25 H22 N6 O Cl2 ; avec le chlorure de diazo-p-chlorobenzène, on a C25 H20 N6 Cl2 et avec le chlorure de diazo-p-bromobenzène, on peut isoler la combinaison C25 H20 N6 O Br2. Dans les mêmes conditions, la harmine ne réagit point. Dans le même Mémoire (6 juillet 1912), O. Fischer et Bœsler décrivent l'acide harmalinesulfonique C13 H13 N2 O,SO3 H, dont j'avais indiqué antérieurement les propriétés et le mode de préparation dans une Note parue aux Comptes rendus (11 mars 1912).

Le travail que j'ai entrepris sur les alcaloïdes du Peganum harmala a exigé plusieurs années d'efforts continus et si j'ai pu le mener à bonne fin, je le dois avant tout à la large bienveillance de mon Maître, M. le professeur Arnaud dont les encouragements ont été pour moi un précieux réconfort. Je suis heureux de lui exprimer ici ma profonde reconnaissance et l'assurance de mon respectueux dévouement.

J'ai été très sensible à l'intérêt qu'a bien voulu me témoigner M. le professeur Maquenne au cours de ces recherches, et je le prie d'accepter l'expression de la vive gratitude de son ancien élève.

Les résultats d'ordres expérimental et théorique publiés dans le présent Mémoire sont exposés dans les Chapitres suivants :

CHAPITRE I. — Harmaline et Harmine.

CHAPITRE II. — Dérivés de substitution de la harmaline et de la harmine.

CHAPITRE III. — Sur l'apoharmine et ses produits de substitution.

CHAPITRE IV. — Sur la réaction d'Hofmann appliquée à l'apoharmine.

CHAPITRE V. — Dérivés hydrogénés de l'apoharmine.

CHAPITRE VI. — Conclusions.

On verra, dans ce dernier Chapitre, comment il est possible d'établir une formule de constitution de la harmine différente de celle qui a été proposée récemment par MM. Perkin et Robinson. Sans avoir la prétention de représenter avec certitude la structure de produits aussi complexes, cette formule permet d'expliquer d'une manière satisfaisante les expériences de O. Fischer et de ses collaborateurs, de Perkin et Robinson, et les miennes.

RÉSUMÉ.

Les recherches que j'ai faites sur les alcaloïdes du Peganum harmala et sur leurs dérivés basiques m'ont conduit à préparer un certain nombre de composés nouveaux cristallisés. Je donnerai ici un résumé des points que j'ai traités dans ce travail :

1° La harmaline et la harmine donnent naissance à des dérivés monobromés de substitution, quand on traite ces bases par le brome en solution acétique. La harmaline C13 H14 N2 O conduit à la bromoharmaline C13 H13 Br N2 O; la harmaline, à deux bases bromées isomériques C13 H11 Br N2 O : la bromoharmine et l'isobromoharmine. J'ai préparé les sels de ces substances basiques.

Les dérivés bromés, comme la harmaline et la harmine, sont des bases secondaires. Ils se combinent à l'iodure de méthyle et les composés cristallisés obtenus donnent, avec la potasse, les dérivés méthylés correspondants.

2° Au moyen de la tétrabromoharmine C13 H12 N2 O Br4, signalée par O. Fischer, j'ai préparé un dérivé dibromé de la harmine C13 H10 Br2 N2 O. Le produit d'addition de la dibromoharmine avec l'iodure de méthyle est décomposé par la potasse en donnant la méthyldibromoharmine C13 H9 Br2 N2 (CH3) O.

Dans tous ces composés substitués, le brome est fixé sur la chaîne carbonée de la molécule ; ces corps conservent, en effet, le caractère de bases secondaires que possèdent les alcaloïdes du Peganum harmala.

3° Une modification de la méthode de sulfonation, appliquée à la harmine par O. Fischer et Buck, m'a permis de préparer l'acide harmalinesulfonique C13 H13 N2 (SO3H) O.

4° En étudiant la décomposition de l'acide harmique C8 H6 N2 (CO2H)2 par la chaleur, j'ai montré que la formation d'apoharmine C8 H8 N2 est précédée de celle d'un acide monobasique intermédiaire; l'acide apoharminecarbonique C8 H7 N2 CO2 H.

Par un dispositif expérimental convenable, j'ai amélioré notablement le procédé de préparation de l'apoharmine ; cette base, jusqu'ici peu accessible, s'obtient avec des rendements satisfaisants et en quantité suffisante pour les recherches.

5° L'apoharmine, traitée par le brome, en présence d'acide acétique, donne un dérivé monosubstitué : la bromoapoharmine C8 H7 Br N2, base secondaire monoacide ;

6° L'iode, dissous dans l'iodure de potassium, agit sur la solution aqueuse d'apoharmine additionnée de potasse. Il se forme l'iodoapoharmine C8 H7 I N2. Cette base s'unit à l'iodure de méthyle ; la combinaison obtenue est décomposée par les alcalis en donnant la méthyliodoapoharmine C8 H6 I N2 CH3.

7° Le radical SO3 H peut remplacer1at d'hydrogène de l'apoharmine. Le produit formé est l'acide apoharminesulfonique C8 H7 N2 SO3 H.

8° O. Fischer fixe à 77°-78° le point de fusion de la méthylapoharmine C8 H7 N2 CH3. J'ai montré que cette base cristallise dans l'eau avec 2mol d'eau de cristallisation ; hydratée, elle fond à 64°, tandis que le point de fusion du corps anhydre est de 183°.

La méthylapoharmine se prête à la formation de dérivés monosubstitués : j'ai préparé la bromométhylapoharmine C8 H6 Br N2 H3 et l'iodométhylapoharmine C8 H6 I N2 CH3. Cette dernière est identique à la méthyliodoapoharmine, dérivé méthylé de l'iodoapoharmine.

9° Je me suis proposé d'appliquer à l'apoharmine la méthode d'Hofmann pour la dégradation des bases azotées ; dans ce but, j'ai préparé l'iodométhylate de méthylapoharmine C8 H7 N2 (CH3)2 I que l'oxyde d'argent humide transforme en méthylhydrate de méthylapoharmine C8 H7 N2 (CH3) OH. Celui-ci, distillé dans le vide, ne conduit pas à la diméthylapoharmine prévue par la théorie, mais à une base plus complexe contenant 4at d'azote et que je dénomme : triméthyldiapoharmine C16 H13 (CH3)3 N4, P.F. 74°,5. La réaction est représentée par l'équation suivante

2C8 H7 N2 (CH3)2 OH = CH3 OH + H2O + C16 H13 (CH3) N4.

Cette base possède deux méthyles liés à l'azote ; elle forme un chloroplatinate C16 H13 (CH3)3 N4 2HCl, Pt Cl4 et se combine à l'iodure de méthyle en donnant un diiodométhylate C16 H13 (CH3)3 N4, 2CH3 I.

10° A côté de la dihydroapoharmine C8 H10 N2 de O. Fischer, j'ai obtenu un nouveau produit hydrogéné de l'apoharmine : la tétrahydroapoharmine C8 H12 N2 + H2O, P. F. 96°. Celle-ci fournit avec l'acide picrique un picrate bien cristallisé C8 H12 N2, C6 H2 (NO2)3 OH.

De plus, j'ai préparé la combinaison de la dihydroapoharmine avec l'iodure de méthyle et j'ai constaté que le produit iodométhylé ainsi formé ne se décompose pas par la potasse. Ce fait m'a permis de supposer que le deuxième atome d'azote de l'apoharmine est de nature tertiaire.

En terminant cet exposé, il m'est particulièrement agréable de remercier M. Haller, professeur à la Sorbonne, et M. Lespieau, de la bienveillance qu'ils ont bien voulu me témoigner. Je suis heureux de leur exprimer ici ma profonde gratitude.

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