Thèse présentée à l'Université de Paris-Sud, Orsay
Pour obtenir le grade de Docteur ès Sciences physiques
par
Jean-Michel Tekam
Les amino-glyco-cardénolides
La
Science commence son exposition à un point
qui est déjà le résultat d'une recherche
et d'une appropriation critique et
scientifique de la matière.
L'exposition
commence à un point de départ médiatisé
qui contient, déjà en germe, la structure
de toute l'oeuvre.
début
de l'exposition, c'est-à-dire, du développement
scientifique (explication) des
problèmes traités.
Le
début de l'exposition et le début de la
recherche sont donc deux choses différentes.
Celle-ci
est contingente et arbitraire, celle-là
est nécessaire.
KAREL – KOSIK
in "La dialectique du
concret"
AVANT-PROPOS
Les Hétérosides cardiotoniques
de Type 1 [l] [2] sont des glycosides dont la fraction osidique est constituée
par une ou plusieurs molécules d'héxopyranoses. Généralement désoxylés en 6', et plus
ou moins en 2'. Ces oses peuvent également posséder une fonction éther
méthylique en position 3' ; ils appartiennent indifféremment à la série D ou à
la série L.
L'aglycone, ou génine, est un
cardénolide. Plusieurs familles botaniques servent de sources principales à ces composés,
notamment les Scrofulariacées, les Renonculacées, les Asclépiadacées, les
Liliacées et les Apocynacées.
La Digitoxine =1= et la
Strophantine K =11= sont deux exemples de ces substances naturelles.
La Disitoxine =1=, isolée des
feuilles de la Digitale laineuse (Scrofulariacées), résulte de l'union d’une
chaîne à trois maillons de D-digitoxose et de la Digitoxigénine ou 5-b
cardénolide.
La Strophantine K =II=, quant à elle,
est extraite des gaines de Strophantus Kombe (Apocynacées). Elle a pour
aglycone la Strophantidine, c’est-à-dire une 5-b OH
Digitoxigénine dont le méthyle-19 est remplacé par un groupement aldéhydique.
La chaîne
glucidique, diosidique, est composée de D-cymarose et de D-glucose.
La Digitoxine et donc le (Tri - b - D
digitoxopyranosido) –3b hydroxy –14bcard –5
b ène-20 (22)
olide, alors que la Strophantine K est le (4-b D glucoside
b-D
cymaropyranosido)-3b dihydroxy-5b, 14b
oxo-19 card-5b ène-20 (22)
olide.
En effet, d'après la règle de
KLYNE, comme l'ont montré REISCHSTEIN et WEISS les glycosides cardiotoniques existent sous forme
d’anomèresb quand le sucre, lié au stéroïde, est de la série
D, alors que leur préférence va aux anomères a, dans les cas où
la liaison hétérosidique est due à un sucre de la série L.
Ainsi, la Cymarine =III= est un b-
D-glycostéroïde, c’est-à-dire, un anomère b du D-cymarose,
tandis que le Thévétoside =IV= est un a-L-glycoside ou
anomère a du L- Thévétose.
A ces composés se rattache un
intérêt double. D'une part, ils offrent au chimiste organicien, de par leur
structure et les réactions auxquelles ils peuvent se prêter, un vaste champ
d'investigation scientifique. D'autre part, leur incontestable succès dans la
thérapeutique des maladies cardio-vasculaires, confère à l'étude de leurs
propriétés pharmacologiques, un caractère quasi obligatoire.
Les Hétérosides cardiotoniques
ont vu leur domaine s'élargir du fait de la découverte des
amino-glyco-stéroïdes dont 1'aglycone est un cardénolide.
L'étude chimique et structurale,
1'hémisynthèse de ce type de substances font l'objet de cette thèse dont le
sujet est :
Les
AMINO-GLYCO-CARDENOLIDES.
GENERALITES
La découverte
d’amino-glyco-stéroïdes par M-M. JANOT, R. GOUTAREL et al, dans le cadre
des recherches effectuées à l'Institut de Chimie des Substances Naturelles de
Gif/Yvette, a ouvert de nouveaux chapitres dans la chimie des alcaloïdes stéroïdiques.
Ces nouveaux types d’hétérosides
isolés du genre Holarrhena (Apocynacées) peuvent être rattachés, selon leurs aglycones, à
trois groupes de stéroïdes :
1) Les amino-glyco-stéroïdes dérivés du prégnane-5areprésentés par
1’Holacurtine =V= isolée de l’Holarrhena curtisii King et
Gamble.
2) Les amino-glyco-stéroïdes apparentés aux cardénolides :
exemple : la Mitiphylline =VI= extraite de l’Holarrhena mitis R.
Br.
3) Les amino-glyco stéroïdes du dihydroxy-3b, 20
époxy-18,20 prégnane-5a, telle que 1'Holantosine A =VII=
identifiée dans l'Holarrhena antidysenterica Wall.
HISTORIQUE DES
AMINO-GLYCO-CARDENOLIDES
Le groupe (2) ou celui des
amino-glyco-cardénolides parait promis à un essor prodigieux ; plusieurs composés
de ce
type ont été recueillis à différentes sources. De fait, outre la
Mitiphylline, les composés suivants sont connus
De ces sources, le premier rang
revient au genre Holarrhena, par ailleurs réputé pour sa richesse en alcaloïde stéroïdique dont
voici deux types.
CONCLUSION GENERALE
L'amino-glyco-cardénolide
d'origine naturelle =9a= ou (tridésoxy -2', 4', 6' amino -4' 0-méthyl -3' a
-L-arabino-hexo-pyranosyl) –3b hydroxy –14b
card -5a, 17bH ène-20(22)
olide se caractérise, entre autres sites stéréochimiques, par la position
équatoriale du groupement aminé porté par le carbone 4', soit :
L'introduction d'une telle
fonction dans 1'oléandrine, par la voie des oximes, conduit à un mélange où
prédomine l'épimère 4'aNH2, d'où les composés :
La voie des azides, quant à
elle, donne accès de manière évidemment stéréospécifique, entre autres
composés, à deux autres amino-glyco-cardénolides de configuration axiale en 4'.
L'un dérive de 1'anhydro -l6 gitoxigénine, l'autre se rattache au l4a
H-oléandrigénine.
Si la gêne stérique rend compte
de l'abondance ou de la sélectivité de 1'épimère 4'aNH2, le choix
de la méthode de réduction d'oximes ou d'azides de glyco-cardénolides, reste dicté par le
souci de préserver 1'insaturation du cycle lactonique.
La conséquence en est que, pour
l'instant, la médiocrité des rendements et l'impureté des produits obtenus ne
paraissent pas attribuer, à l'une ou l'autre des deux voies utilisées, l'avantage
synthétique décisif susceptible de l'imposer comme préférentielle
pour accéder aux amino-glyco-cardénolides.
Puisque la cause de cette
limitation de la voie synthétique d'accès aux amino-glyco-cardénolides réside
dans la seule étape de réduction hétérogène, peut-être l'hydrogénation
catalytique homogène permettra-t-elle d'obtenir des résultats plus
satisfaisants ?
Il n'en demeure pas moins que
l'intérêt scientifique de la recherche ayant les produits naturels pour objet,
repose sur un triple fondement.
D'abord, la détermination de
l'architecture moléculaire élaborée par la Nature.
En second lieu, l'étude de
l'activité biologique effective ou potentielle inhérente à ces substances.
Enfin, la reproduction synthétique
partielle ou totale des modèles structuraux naturels.
Somme toute, la Science peut
également être considérée comme l'art du possible. Or, ce travail montre la
possibilité d'accéder aux amino-glyco-cardénolides par voie de synthèse. Du fait de cette
contribution, nous pensons avoir fait oeuvre d'homme de science.
MOTS CLEF :
aglycone / alcaloïde / amino-glyco-cardénolide /
amino-glyco-stéroïde / anomère / apocynacée / asclépiadacée / azide / cardénolide /
cardiotonique / curtisii / cymarine / cymaropyranosido / digitale / digitoxigénine /
digitoxine / épimère / gitoxigénine / glycoside / goutarel / hétéroside / héxopyranose /
holacurtine / holantosine / holarrhena / liliacée / mitiphylline / mitis / olide / oxime /
renonculacée / scrofulariacée / stéroïde / strophantidine / strophantine / strophantus /
structure / synthèse / thévétose / thévétoside / tekam