Synthèse de quelques lignanes naturels et de leurs dérivés

de

Messa Sam Adjangba

AVANT-PROPOS

A la sortie de l'École Supérieure de Chimie Industrielle de Lyon en 1956, nous nous sommes initié à la recherche scientifique tout d'abord au Laboratoire de Chimie Biologique de la Faculté des Sciences de Lyon puis au Laboratoire de Chimie Biologique de la Faculté des Sciences et de l'École de Médecine de l'Université de Pennsylvanie à Philadelphie.

Le présent travail sur les lignanes, tout en étant le couronnement de ces six années d'initiation, a été effectué dans sa totalité au Laboratoire de Chimie du Muséum.

Pour la présentation, nous avons adopté un plan en cinq parties. La première partie groupe, sous le titre de Généralités, des para-graphes aussi divers que la structure, la numérotation, la stéréochimie, la nomenclature, l'isolement, les propriétés physiques, chimiques et physiologiques ainsi que la biogénèse des lignanes.

La deuxième partie (Chapitre I) fait l'historique des méthodes de synthèse de ces dérivés. Les trois autres parties (Chapitres II, III, IV) traitent respectivement la synthèse des lignanes vrais, des cyclolignanes et des lignanes apparentés aux podophyllines.

Avant d'en donner l'exposé, nous tenons à exprimer nos profonds sentiments de gratitude à M. le Professeur Charles MENTZER pour la bienveillante attention avec laquelle il a guidé nos recherches et à Mlle Denise BILLET pour sa collaboration bénéfique. Nous sommes très reconnaissant au Dr Samuel GURIN, «Chairman» du département de Chimie biologique de l'Université de Pennsylvanie, ainsi qu'à ses collaborateurs, pour leur générosité et leur dévouement à notre égard lors de notre séjour dans leurs laboratoires.

CONCLUSIONS GÉNÉRALES

Comme presque toutes les classes de produits naturels, celle des lignanes nous offre également un vaste domaine d'études assez fécond comportant la chimie extractive, la détermination de structure, la synthèse de nouvelles substances, la stéréochimie, la biogenèse, la chimie physiologique, etc...

En ce qui nous concerne, quelques aspects bien déterminés de la chimie des lignanes ont fait l'objet de nos recherches.

1)       Une nouvelle méthode de synthèse de certains lignanes vrais tétrahydrofuranniques a pu être élaborée par application et extension de techniques déjà connues. Étant donnée la facilité avec laquelle les esters aroylacétiques subissent la duplication moléculaire au niveau du groupement méthylénique actif, nous avons profité de cette possibilité pour préparer une série de diaryl-2,5 dicarbéthoxy-3,4 furannes (VIII) dont plusieurs avaient déjà été décrits dans la littérature.

En partant de tels esters, nous avons procédé à une réduction en deux étapes qui a conduit aux diaryl-2,5 diméthyl-3,4 furannes (VI), précurseurs directs des lignanes vrais Galgravine et Galbacine.

Les intermédiaires diaryl-2,5 diméthyl-3,4 furannes ont été préalablement obtenus par BLEARS et HAWORTH à partir des a-bromopropiophénones dont la duplication conduit à des diaryl-1,4 diméthyl-2,3 butanediones-1,4.

En milieu acide les formes énoliques de telles dicétones donnent naissance aux précurseurs (VI) des lignanes vrais du type Galgravine et Galbacine et se transforment en ces derniers par hydrogénation catalytique en présence du noir de palladium.

L'élaboration des analogues structuraux de l'Olivile et plus particulièrement de son éther diméthylique nécessite la préparation préalable des diaryl-2,5 dihydroxyméthyl-3,4 furannes (IX).

Nous avons constaté que les dérivés furanniques (IX) se laissent réduire sélectivement par le charbon palladié au niveau des deux groupements hydroxyméthyliques. A notre avis une telle hydrogénation catalytique des systèmes hydroxylsoallyliques en des restes isoallyliques est sans précédent dans le domaine des lignanes.

Des essais d'hydrogénation sélective des intermédiaires (IX) en des diaryl-2,5 dihydroxyméthyl-3,4 tétrahydrofurannes (X) n'ont pas encore abouti à des résultats concluants.

2) Nous avons confirmé, par synthèse totale la structure de la Galcatine et de son isomère non encore trouvé dans la nature.

Les auteurs hongrois MULLER et VAJDA ont accédé à la structure de la Galbuline par la condensation du vératrol avec la g-norvératryl a, b-diméthyl butyrolactone en présence du chlorure d'aluminium.

L'application d'une telle condensation pour l'obtention de la Galcatine et de l'Isogalcatine ne nous a pas donné satisfaction en raison de la fragilité du méthylène dioxybenzène ou du reste dioxyméthylénique intervenant dans la structure de la butyrolactone vis-à-vis du chlorure d'aluminium.

Nous avons cependant trouvé qu'en effectuant cette condensation avec le chlorure stannique, catalyseur qui, à notre connaissance, n'avait pas encore été appliqué à de telles synthèses (et dont l'action est plus ménagée que celle du chlorure d'aluminium, car il évite la résinification du milieu réactionnel), un racémique ayant la structure de la Galcatine peut être obtenu dans de bonnes conditions.

Une telle technique que nous avons également appliquée à la synthèse de l'Isogalcatine pourra probablement être généralisée à l'élaboration d'autres lignanes comportant des groupements fonctionnels sensibles aux réactifs acides.

3) Quant à la préparation de l'a - (diméthoxy-3,4 benzoyl) b -(diméthoxy-3,4 benzyl) butyrolactone nous avons trouvé qu'elle se forme par action directe en milieu alcoolique du vératroylacétate d'éthyle sodé sur l'oxyde d'eugénol méthyléther.

A notre connaissance, une telle condensation est la première dans son genre, d'autant plus que HAWORTH avait enregistré un échec dans ses tentatives d'action directe du triméthoxy-3,4,5 benzoyiacétate d'éthyle sur l'oxyde de safrol.

L'obtention de la cétolactone nous a permis d'accéder à la diméthylrétrodendrine par deux voies différentes. La première, par la cycloaldolisation bien connue en présence d'acide chlorhydrique suivie d'une déshydratation et d'une hydrogénation. La seconde, non décrite dans la littérature, par cyclodéshydratation au moyen d'acide para-toluènesulfonique suivie d'une hydrogénation.

La transformation de la Diméthylrétrodendrine en Galbuline comporte sa réduction préalable en Diméthyllaricirésinol qui pourra être hydrogéné en ce dernier, soit par l'intermédiaire d'un ditosylate dont l'hydrogénolyse au moyen de l'hydrure double de lithium et d'aluminium est bien connue, soit par réduction catalytique directe du diol.

Ces deux dernières opérations concernant le passage du Diméthyllaricirésinol à la Galbuline sont encore en cours d'étude.

La possibilité de pouvoir utiliser à fond quelques-unes des techniques physico-chimiques modernes nous a beaucoup aidé en principaux outils dans ce domaine ont été la spectrographie ultraviolette et infrarouge ainsi que la résonance magné-tique nucléaire.

La chromatographie sur différents supports nous a été un précieux moyen de purification et de séparation de mélanges. Les mécanismes électroniques devenus déjà depuis quelques années le langage courant, mais limpide, de la chimie organique moderne ont été exploités d'une façon rationnelle. Grâce aux interprétations électroniques, des solutions quasi immédiates ont été apportées aux problèmes vagues et diffus que soulève la nature intime de cer-taines réactions.

Dans la rédaction, nous avons essayé d'intégrer la synthèse des lignanes dans le cadre général des études chimiques qui ont été entreprises dans ce groupe de substances naturelles. Nous avons également voulu, sur le plan biogénétique, localiser la classe des lignanes parmi celles des autres substances végétales connues.

Certes, les tableaux qui ont été présentés à cet égard ne vont pas sans critiques. Le rôle physiologique croissant que jouent les lignanes dans la vie des hommes et des animaux a été suffisamment mis en relief dans ce texte où aucune lumière n'a cependant été faite sur leur rôle dans la plante.